【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物制剂领域，具体涉及一种烯丙雌醇片及其制备方法。
技术介绍
1、烯丙雌醇(allylestrenol)
2、化学名：(17β)-17-(2-丙烯基)雌甾-4-烯-17-醇
3、(17)-17-(2-propenyl)estr-4-en-17-ol
4、cas：432-60-0
5、结构式：
6、
7、烯丙雌醇是一种人工合成的孕激素，是合成的口服有效的孕酮类药物。烯丙雌醇的孕激素活性显著强于孕酮，并无雄激素活性，又可增加滋养叶细胞的活性刺激胎盘功能，故可以用于先兆流产，尤其是因为激素缺乏性流产。烯丙雌醇接近自然的化学结构使其口服吸收有效、代谢稳定、对孕酮受体选择性高、无雌激素和雄激素效应，能增强催产素酶的浓度及活性，降低催产素水平，减轻催产素对子宫的刺激，可以拮抗前列腺素对子宫产生的刺激作用。孕酮诱导的封闭因子(pibf)是胚胎存活的关键。孕早期孕酮受体被激活至形成pibf，触发胚胎保护性免疫调节机制：诱导保护性不对称抗体的产生，形成th2为主的保护性细胞免疫反应，抑制自然杀伤细胞的活性。而烯丙雌醇可以触发形成pibf及胚胎保护性免疫调节，使母体与胚胎间的免疫反应由排斥转为保护。
8、cn103550179公开了一种烯丙雌醇片剂及其制备方法，通过控制烯丙雌醇与泊洛沙姆的含量比例在特定范围内，经过湿法制粒过程，制得的烯丙雌醇片具有迅速、完全的溶出特性。但该专利技术并没有在产品的可压性、含量均匀度和稳定性等方面有所研究。
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10、cn107073127a公开了一种亲脂性化合物的固体口服剂型，烯丙雌醇也属于其中的一种亲脂性化合物，该专利技术通过在处方中添加包含长链脂肪酸的甘油单脂和/或长链脂肪酸的甘油三酯的某些脂肪组分可以实现特定亲脂性化合物的淋巴吸收，进一步提高口服生物利用度。在本专利技术中使用二氧化硅作为赋形剂以吸附所需的液体量，然而，二氧化硅不能很好的压缩，所制得的片剂可压性可能较差，且辅料种类多，工艺较繁琐。
11、烯丙雌醇片剂在治疗自然流产和早产方面发挥了重要的作用。但在公开的各种现有技术方案中，关于烯丙雌醇片剂的较少，烯丙雌醇几乎不溶于水，但口服药物溶出后才能吸收，溶出的速度和程度都严重影响了烯丙雌醇片在临床上的治疗效果，而且烯丙雌醇的规格较小，仅5mg，含量均匀度容易不合格，如何提高烯丙雌醇的溶出效果以及含量均匀度是目前烯丙雌醇制剂研究的主要问题。因此，有必要开发一种新的烯丙雌醇片处方及其制备工艺，使制得的烯丙雌醇片溶出更加迅速、完全，同时具有优异的含量均匀度和质量稳定性，以满足市场的需要。
技术实现思路
1、本专利技术的目的在于克服现有技术的缺点，提供一种含量均匀的、稳定的、溶出度和生物利用度显著提高的烯丙雌醇片及其制备方法，用以解决烯丙雌醇低溶解度所导致的溶出效果差以及规格小所导致的含量均匀度差等问题，并有效抑制烯丙雌醇杂质的生成，以减少药物的不良反应，提高用药的安全性。
2、为实现本专利技术目的，技术方案通过如下方式实现：
3、一种烯丙雌醇片剂，由如下重量份原辅料制成：
4、烯丙雌醇1～10％；十二烷基硫酸钠0.1～10％；苯甲酸钠：1～5％；喷雾干燥乳糖30～80％；喷雾干燥微晶纤维素10～40％；稳定剂1～10％；聚乳酸：1～10％；交联聚维酮1～10％；羧甲基淀粉钠1～10％；硬脂酸镁0.5～3％；二氧化硅0.5～3％。
5、本专利技术人在进行烯丙雌醇片剂的研究中，发现主药粒径、处方和工艺对烯丙雌醇片剂的含量均匀度、稳定性和溶出效果影响较大。经过大量对比试验，我们惊奇地发现，通过将烯丙雌醇进行粉碎，控制其粒径d90≤20μm，再用十二烷基硫酸钠和苯甲酸钠对烯丙雌醇进行包合，制备成烯丙雌醇包物，再将烯丙雌醇包合物、喷雾干燥乳糖、喷雾干燥微晶纤维素、稳定剂、聚乳酸、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁和二氧化硅混合均匀后压片，最后进行包衣。这些处方和工艺因素的结合得到了含量均匀度、质量稳定性和溶出效果都更好的烯丙雌醇片剂。
6、在试验中，本人惊奇地发现主药烯丙雌醇的粒径分布对片剂的含量均匀度和溶出度影响较大，对片剂的稳定性也有一定影响。当烯丙雌醇经过粉碎粒径变小后，它的孔隙率变高，溶出比表面积增加，而且更小的粒径可以使得后续的包合更完全，从而能够显著提高药物的溶出度。主药粒径变小，在后续的混合工艺中能够更好地分散在其余辅料中，所以能够提高药物的含量均匀度，提高药品的质量和安全。通过大量试验发现，当控制烯丙雌醇的粒径d90≤20μm时，片剂能得到较好的含量均匀度和溶出效果。
7、在试验中，本人发现将烯丙雌醇做成十二烷基硫酸钠和苯甲酸钠的包合物能显著提高烯丙雌醇片的溶解度和溶出速度，还能减少杂质的产生。十二烷基硫酸钠是一种阴离子表面活性剂，在水中电离产生十二烷基硫酸根离子和钠离子，根据相似相容原理，十二烷基硫酸根离子中烷基端亲油，另一端亲水，这种“双亲结构”可以降低水与烯丙雌醇界面上的表面张力和表面自由能，使得烯丙雌醇在水中的溶解度得到提高。苯甲酸钠是一种常用的助溶剂，可与难溶性药物在溶剂中形成可溶性分子间的络合物、缔合物或复盐等，以增加药物在溶剂中的溶解度。包合后的药物一定程度上避免了与空气接触，所以能减少杂质的产生。
8、在试验中，本人还发现通过向处方中添加稳定剂丁基羟基茴香醚和l-蛋氨酸，可以显著提高烯丙雌醇片剂的稳定性，大大降低杂质的产生，从而减少药物的不良反应，提高用药的安全性。另外，本专利技术通过对片剂进行包衣，因为使用的是惰性的包衣材料，所以能够有效地避免烯丙雌醇与空气和光的接触，使得片剂的稳定性得到进一步提升。
9、本专利技术使用了美剂乐公司的喷雾干燥乳糖flowlac100，它是由乳糖水溶液喷雾干燥得到的球形颗粒，表面呈多孔结构，药物成分可以吸附在其多孔的表面上，使药物能在低剂量片剂中均匀分布，而且喷雾干燥工艺使它具有良好的片剂硬度产出率，具有优异的流动性和可压性，所以该辅料非常适用于低剂量片剂直接压片生产工艺。本专利技术选择旭化成株式会社生产的喷雾干燥微晶纤维素avicel ph102作为第二填充剂，因为微晶纤维素分子之间存在氢键，受压时氢键缔合，故具有高度的可压性，能够提高片剂硬度，遇到液体后，水分迅速进入含有微晶纤维素的片剂内部，氢键即可断裂，具有崩解作用。而且喷雾干燥微晶纤维素具有较低聚合度和较大的比表面积等特殊性质，能使颗粒的流动性增强，同样非常适用于直接压片。由于烯丙雌醇规格较小，一般用量为5mg，在处方中使用这两种可直压辅料，能够使片剂的含量均匀度达到要求，而且采用粉末直压工艺，能够避免湿法制粒过程中湿热环境对烯丙雌醇稳定性的不利影响，降低杂质含本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种烯丙雌醇片剂，其特征在于，由如下重量份计的原辅料制成：烯丙雌醇1～10％；十二烷基硫酸钠0.1～10％；苯甲酸钠：1～5％；喷雾干燥乳糖30～80％；喷雾干燥微晶纤维素10～40％；稳定剂1～10％；聚乳酸：1～10％；交联聚维酮1～10％；羧甲基淀粉钠1～10％；硬脂酸镁0.5～3％；二氧化硅0.5～3％。
2.一种权利要求1所述的烯丙雌醇片的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
3.根据权利要求2所述的烯丙雌醇片，其特征在于，烯丙雌醇粒径D90≤20μm。
4.根据权利要求2所述的烯丙雌醇片，其特征在于，所述的稳定剂为丁基羟基茴香醚和L-蛋氨酸以1:0.1～0.5的质量比组成。
5.根据权利要求2所述的烯丙雌醇片，其特征在于，喷雾干燥乳糖型号为美剂乐公司的FlowLac100，喷雾干燥微晶纤维素型号为旭化成株式会社生产的Avicel PH102。
6.根据权利要求2所述的烯丙雌醇片，其特征在于，是一种薄膜包衣片，包衣材料为尤特奇、欧巴代中的一种或几种的混合物。
7.根据权利要求2所述的烯丙雌醇片，
...【技术特征摘要】
1.一种烯丙雌醇片剂，其特征在于，由如下重量份计的原辅料制成：烯丙雌醇1～10％；十二烷基硫酸钠0.1～10％；苯甲酸钠：1～5％；喷雾干燥乳糖30～80％；喷雾干燥微晶纤维素10～40％；稳定剂1～10％；聚乳酸：1～10％；交联聚维酮1～10％；羧甲基淀粉钠1～10％；硬脂酸镁0.5～3％；二氧化硅0.5～3％。
2.一种权利要求1所述的烯丙雌醇片的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
3.根据权利要求2所述的烯丙雌醇片，其特征在于，烯丙雌醇粒径d90≤20μm。
4.根据权利要求2所...
【专利技术属性】
技术研发人员：周达，王菊香，孙永强，
申请(专利权)人：常州市第四制药厂有限公司，
类型：发明
国别省市：
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