【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及生物，尤其涉及一种体外器官芯片、相关模型的建立方法及其应用。
技术介绍
1、在过去几十年里，生物医学研究取得了显著的进展，特别是在药物筛选、毒理学评估和疾病模型等方面。然而，现有的体外细胞培养方法仍存在局限性，难以完全模拟生物体内的微环境和器官的功能。为了克服这些限制，研究人员开发了一种名为“器官芯片”的新技术，它模拟生物体内的器官微环境，提高了体外实验的生物学相关性。器官芯片技术结合了微流控、生物材料和细胞生物学等领域的知识，通过在微型流体设备中构建多细胞组织结构，实现对生物体内器官结构和功能的模拟，被广泛应用于生物学研究，药物研发，疾病模型构建等领域。
2、然而现有技术常用的体外细胞及动物模型存在如下缺陷：
3、1.细胞模型过于简单，难以模拟心脏复杂的结构及功能，例如心脏微环境存在机械收缩、分子传输、电活动和生化刺激等多种因素，心脏也是少数具有显示内在收缩的活跃组织的器官之一，研究表明组织在受到拉伸脉冲刺激时具有更好的心脏分化。传统的心脏细胞体外模型明显难以胜任。
4、2.动物模型有助于加深对生物和生理过程的一般理解，从动物试验中获得的数据可以推断用于人类。但由于物种间的差异，它们往往无法准确代表模拟人类心脏的情况。实际上，导致的不准确可能会变得很危险，尤其是在谈到心脏药物剂量时。由于年龄、种族或遗传多样性，即使人类之间也可能存在显着差异。心脏动物模型或临床研究，昂贵，复杂，耗时，也存在伦理问题。
5、3.最重要的是不论是细胞模型及动物模型都存在表征困难的问题。比
6、目前体外器官芯片无实时监控微结构的功能，无法在培养的同时监控药物对器官的作用，无法用于评价药物的安全性和有效性；也无法很好的模拟器官在体内的微环境下的生理和病例状态。
7、例如，体外心脏培养模型是一种模拟人类心脏功能和结构的实验模型，其意义和重要性主要体现在以下几个方面：促进心血管疾病研究：心血管疾病是全球死亡的主要原因，其中心肌梗塞及心力衰竭是致死率最高的疾病之一。通过体外心脏培养模型，可以研究心脏病理生理变化、探索疾病机制、寻找新的治疗方法和药物，促进心血管疾病的研究进展。探索心肌再生治疗方法：成年人的心脏几乎不具备自愈和再生能力，一旦受损往往不可逆。体外心脏培养模型可以用于研究心肌细胞的再生和修复，为探索心肌再生治疗方法提供平台。然而体外心脏模型存在制备和表征困难等问题，传统的基因及蛋白组学的方法对细胞有创样品利用率低，也难以对实验进行长期且实时的数据采集。
8、而通过机械力对细胞的表征则可解决如上缺点。细胞对周边微环境会施加微小的机械力，细胞机械力在包括粘附，迁移，增殖，分化，凋亡等过程中发挥关键作用，并且与其它生化信号一起，在胚胎发育、干细胞分化、免疫过程、伤口修复、癌症转移等过程中起到至关重要的调控作用。细胞力组学表征无创无标记，因此，对细胞机械力进行高通量且精准的测量将成为多项生物医学应用的核心技术。
技术实现思路
1、(一)要解决的技术问题
2、鉴于现有技术的上述缺点、不足，本专利技术提供一种体外器官芯片，其可以模拟人体器官的结构微环境，准确的贴近真实器官环境；同时，可以实时长时间监测每一只细胞的行为，实现器官的表征，可应用于体外器官和相关细胞模型的建立，应用于各种研究课题对相关模型的需求；
3、相应地，本专利技术还提供一种体外器官芯片建立体外器官和细胞模型的方法；
4、相应地，本专利技术还提供一种体外器官芯片在筛选所述器官治疗药物中、以及在器官模型在生理和病例状态下研究中的应用。
5、(二)技术方案
6、为了达到上述目的，本专利技术采用的主要技术方案包括：
7、第一方面，本专利技术提供一种体外器官芯片，其包括可检测细胞机械力的芯片主体，所述芯片主体包括基座，以及设置于基座上的，可受来自细胞或体外器官的细胞机械力作用而产生形变的多个微柱构成的微柱阵列，所述芯片主体可种植器官相关细胞和组织；所述微柱的顶部或/和柱面上部具有光线反射层。
8、本专利技术的体外器官芯片不仅可以模拟体内器官的结构微环境，而且可以实时通过检测每一只细胞的细胞机械力，以及器官组织的细胞机械力，实现表征；可以在培养过程中，或者外界刺激下，监测到细胞机械力的细微变化，可以应用于培养过程中，外界刺激下，测定器官组织或细胞变化。其中，外界刺激包括药物、机械力、生化、电场、流场中一种或两种以上刺激的组合，作用于所述培养物上。本专利技术的表征方法和传统生命科学的表征方法不同，无创无标记，而且能对活体细胞或组织长期实时的监测，并以单细胞分辨率对样品进行表征。可以更贴近器官的真实环境；
9、可选地，所述芯片主体根据所述器官，设置相应软硬度和长度的微柱；可以根据不同的器官，定制不同软硬度和长度的微柱，能够模拟器官更真实的环境。比如，其作为心脏芯片，可以在微型芯片上制造出一个心脏微环境，包括机械收缩、分子传输、电活动和生化刺激等多种因素，可定制性。它可以在微小的空间内模拟心脏的复杂结构和功能，包括心肌细胞、血管内皮细胞、心肌细胞外基质等多种组织成分，从而更加准确地模拟心脏功能。
10、可选地，所述微柱表面设置有ecm；可选地，将所述器官相关细胞或/和组织与ecm的混合物种植微柱上；可选地，所述微柱表面带有向性的ecm图层；可选地，所述种植的方法包括：3d打印；为了实现更好的可控性和可重复性。可以通过3d打印及微流控技术来精确控制细胞和生物材料的分布和流动，以及模拟器官(如：心脏)血液流动；微环境的各参数可以进行标准化，提高实验可重复性和数据的可比性。可选地，若所述器官为心脏，所述细胞包括心肌细胞、平滑肌细胞、血管内皮细胞、成纤维细胞、干细胞、免疫细胞中的一种或两种以上的组合。
11、可选地，其还包括：电级装置，所述微柱为导电材料制成，所述电极装置作用于所述微柱。
12、可选地，其还包括机械模拟装置，所述机械模拟装置为对所述芯片主体进行拉伸的机械拉伸装置；或为设置在微柱底部的可充气变形的柔性薄膜；所述柔性薄膜上端连接于微柱，下端连接于所述基座，或所述基座为柔性薄膜。
13、可选地，其还包括微流控装置，所述微流控装置对所述器官相关细胞、器官组织施加流场刺激。可选地，其还包括光信号发生装置和光信号检测装置，所述光信号发生装置具有光源，所述光源发出的光线通过入射光路照射到微柱的光线反射层；所述光信号检测装置用于检测从微柱的光线反射层反射的光线，所述光线反射层反射的光线经过反射光路进入光信号检测装置。可选地，光信号检测装置为可视化光信号检测装置本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种体外器官芯片，其特征在于：其包括可检测细胞机械力的芯片主体，所述芯片主体包括基座，以及设置于基座上的，可受来自细胞或/和体外器官的细胞机械力作用而产生形变的多个微柱构成的微柱阵列，
2.如权利要求1所述体外器官芯片，其特征在于：所述芯片主体根据所述器官，设置相应软硬度和长度的微柱；
3.如权利要求1所述体外器官芯片，其特征在于：其还包括：所述微柱为导电材料制成，可选地，装置包含电级装置，所述电极装置作用于所述微柱。
4.如权利要求1所述体外器官芯片，其特征在于：其还包括机械模拟装置，所述机械模拟装置为对所述芯片主体进行拉伸的机械拉伸装置；
5.如权利要求1所述体外器官芯片，其特征在于：其还包括微流控装置，所述微流控装置对所述器官相关细胞、器官组织施加流场刺激。
6.如权利要求1所述体外器官芯片，其特征在于：其还包括光信号发生装置和光信号检测装置，所述光信号发生装置具有光源，所述光源发出的光线通过入射光路照射到微柱的光线反射层；所述光信号检测装置用于检测从微柱的光线反射层反射的光线，所述光线反射层反射的光线经过反射
7.一种如权利要求1-6任一项所述体外器官芯片建立体外器官和细胞模型的方法，其特征在于：其包括以下步骤：
8.一种如权利要求1-6任一项所述体外器官芯片在监测体外器官细胞行为的方法，其特征在于：其包括以下步骤：
9.如权利要求8所述体外器官芯片监测体外器官细胞行为的方法，其特征在于：其还包括步骤S4，通过所述表征可选择地分选出特定的细胞或组织。
10.一种如权利要求1-6任一项所述体外器官芯片在筛选所述器官治疗药物中、以及在器官模型在生理和病例状态下研究中的应用。
...【技术特征摘要】
1.一种体外器官芯片，其特征在于：其包括可检测细胞机械力的芯片主体，所述芯片主体包括基座，以及设置于基座上的，可受来自细胞或/和体外器官的细胞机械力作用而产生形变的多个微柱构成的微柱阵列，
2.如权利要求1所述体外器官芯片，其特征在于：所述芯片主体根据所述器官，设置相应软硬度和长度的微柱；
3.如权利要求1所述体外器官芯片，其特征在于：其还包括：所述微柱为导电材料制成，可选地，装置包含电级装置，所述电极装置作用于所述微柱。
4.如权利要求1所述体外器官芯片，其特征在于：其还包括机械模拟装置，所述机械模拟装置为对所述芯片主体进行拉伸的机械拉伸装置；
5.如权利要求1所述体外器官芯片，其特征在于：其还包括微流控装置，所述微流控装置对所述器官相关细胞、器官组织施加流场刺激。
6.如权利要求1所述体外器官芯...
【专利技术属性】
技术研发人员：林哲，
申请(专利权)人：医工瑞思福建工程研究中心有限公司，
类型：发明
国别省市：
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