维生素A醛的制备方法及其中间体技术

本发明专利技术公开了一种式（１）醇衍生物，其中Ａｒ是任意取代的芳基，Ｒ是直链或支链的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］的低级烷基，“＊”表示的波浪线代表单键，涉及其中双键的立体化学为Ｅ型或Ｚ型或其混合物，还公开了式（１）醇衍生物的制备方法以及用其制备维生素Ａ醛的方法。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及制备维生素A醛的方法和用于制备维生素A醛的中间体，维生素A醛是制备类胡萝卜素的关键原料，类胡萝卜素是药品、食品和饲料添加剂的重要成分。维生素A醛是用于制备诸如β-胡萝卜素等类胡萝卜素的重要原料，已知用氧化视黄醇的方法制备维生素A醛。但是，该方法的缺点是需要使用对热、光或氧气非常不稳定的视黄醇。(例如，J.Chem.Soc.411(1944),JP63-233943A,Helv.Chim.Acta40,265(1957),JP7-103095B)。还已知在诸如β-紫罗兰酮等C13化合物(例如Tetrahedron Lett.35,7383(1994))或C10化合物环柠檬醛(Chem.Lett.1201(1975))的侧链上进行增碳反应。这些方法从工业的角度而言并不总是有利，因为β-紫罗兰酮或环柠檬醛的商品价格昂贵，并且需要多个工艺步骤。还已知一种方法，其中C10环砜化合物与分子中具有烯丙基卤部分的C10醛缩二甲醇化合物偶联(Bull.Soc.Chim.Fr.130,200(1993))。该方法从工业的角度而言并不总是有利的，因为所述的C10醛缩二甲醇化合物的合成需要多个工艺步骤。本专利技术的目的是提供一种使用新的中间体制备维生素A醛的方法，该中间体易于处理，并且易于从式(2)的二醇衍生物获得，式(2)的二醇衍生物从相当廉价的诸如里哪醇或香叶醇等C10化合物获得，而无需使用不稳定的视黄醇。本专利技术提供1．式(1)的醇衍生物 其中Ar是任意取代的芳基，R是直链或支链的C1-C3的低级烷基，由 表示的波浪线代表单键，涉及其中双键的立体化学为E型或Z型或其混合物。2．制备如上定义的式(1)醇衍生物的方法，其包括在酸催化剂存在下，式(2)的二醇衍生物 其中Ar和波浪线表示的意义同上，与式(3)的低级醇反应ROH(3)其中R是直链或支链的C1-C3低级烷基；和3．制备式(4)醛衍生物的方法 其中Ar是任意取代的芳基，R是直链或支链的C1-C3低级烷基，波浪线的定义如上，其包括如上定义的式(1)醇衍生物与氧化剂反应。首先对本说明书的化学式(1)、(2)、(3)和(4)中的R和Ar的定义进行解释。R表示的直链或支链的C1-C3烷基的例子包括甲基、乙基、正丙基和异丙基。Ar表示的任意取代的芳基的例子包括苯基、萘基等，在所述芳基上可以存在的取代基包括C1-C5烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、新戊基等)，C1-C5烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、新戊氧基等)，卤原子(例如氯、溴、氟或碘原子)，硝基等。其具体例包括苯基、萘基、邻甲苯基、间甲苯基、对甲苯基、邻甲氧苯基、间甲氧苯基、对甲氧苯基、邻氯苯基、间氯苯基、对氯苯基、邻溴苯基、间溴苯基、对溴苯基、邻碘苯基、间碘苯基、对碘苯基、邻氟苯基、间氟苯基、对氟苯基、邻硝基苯基、间硝基苯基、对硝基苯基等。下文将描述制备式(1)醇衍生物的方法，其包括式(2)的二醇衍生物与式(3)低级醇在酸催化剂存在下反应。该反应中使用的酸催化剂包括路易斯酸和布朗斯台德酸。路易斯酸的例子包括氯化亚锡、氯化锡、氯化锌、氯化铁、三氟化硼醚配合物和稀土元素的三氟甲磺酸盐，诸如三氟甲磺酸钪，布朗斯台德酸的例子包括氢溴酸、氢氯酸、硫酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、甲磺酸、苯甲酸、三苯基瞵氢溴酸盐、吡啶盐酸盐、诸如磷钨酸水合物、磷钼酸水合物或硅钨酸水合物等杂多酸以及具有磺酸端基的强酸性树脂之类的酸性离子交换树脂。每摩尔式(2)二醇衍生物，酸催化剂的用量通常为0.01-3摩尔。低级醇的例子包括甲醇、乙醇、正丙醇和异丙醇等。优选甲醇、乙醇和异丙醇。这些醇通常可用作溶剂。反应温度范围通常在-78℃到所用溶剂的沸点，优选-10℃-50℃。反应结束后，醇衍生物(1)通常用诸如萃取、蒸馏和/或重结晶等常规后处理分离，并且，如果需要，可进一步用色谱法在硅胶柱上提纯。式(1)的醇衍生物的具体例包括一种式(1)醇化合物，其中R是甲基和Ar是甲苯基，和其它的式(1)醇化合物，其中R是乙基、正丙基、异丙基，代替在上述化合物中的甲基，和式(1)醇化合物，其中Ar表示苯基、萘基、间甲苯基、对甲苯基、邻甲氧苯基、间甲氧苯基、对甲氧苯基、邻氯苯基、间氯苯基、对氯苯基、邻溴苯基、间溴苯基、对溴苯基、邻碘苯基、间碘苯基、对碘苯基、邻氟苯基、间氟苯基、对氟苯基、邻硝基苯基、间硝基苯基或对硝基苯基，代替上述化合物中的甲苯基。醛衍生物(4)可以通过将式(1)的醇衍生物与氧化剂在任选存在催化剂的条件下反应的方法获得。氧化剂的例子和任选使用的催化剂的例子详述如下。醇衍生物(1)的氧化通常用下列方法中的一种或类似方法进行。醇衍生物(1)的氧化可通过下述步骤进行，包括(a)将醇衍生物(1)与金属氧化剂接触，或(b)将醇衍生物(1)与亚砜化合物、活化亚砜的化合物和任选的碱接触，或(c)将醇衍生物(1)与硫醚化合物、卤化剂和碱接触，或(d)将醇衍生物(1)与醛在选自铝的烷醇盐或芳醇盐和硼化合物的催化剂存在下接触，或(e)将醇衍生物(1)与氧气在催化剂存在下接触。下文将详述氧化步骤(a)。金属氧化剂的例子包括铬或锰的盐或氧化物、镍或硒的氧化物或银的盐。其中特例包括吡啶鎓氯铬酸盐、吡啶鎓重铬酸盐、二氧化锰、过氧化镍、二氧化硒和碳酸银。每摩尔醇衍生物(1)使用的金属氧化剂的量通常为约1-20摩尔，优选1-10摩尔。反应通常在溶剂中进行。溶剂的例子包括烃溶剂，诸如正己烷、环己烷、正戊烷、正庚烷、甲苯或二甲苯；卤代烃溶剂，诸如氯仿、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、一氯苯、邻二氯苯或α,α,α-三氟甲苯；质子惰性的极性溶剂，如N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙腈、N,N-二甲基乙酰胺或六甲基磷酰三胺；或醚溶剂，如1,4-二噁烷、四氢呋喃或苯甲醚。反应温度通常在约0-50℃范围内。反应完成后，对反应混合物进行后处理，包括过滤除去金属氧化剂，其中可任选使用上文所列的有机溶剂或水，相分离，洗涤和/或蒸发，得到需要的产物，如果需要，产品可进一步用柱色谱或重结晶提纯。下文对上述分别称为“Swem氧化反应”或“Corey-Kim氧化反应”的氧化反应(b)和(c)进行描述。亚砜化合物的例子包括二(C1-C3)烷基亚砜，如二甲亚砜等。活化亚砜的化合物的例子包括草酰氯、乙酐、亚硫酰氯、碳酰氯等。亚砜化合物和活化亚砜的化合物通常彼此等摩尔量地使用。其结合使用的特例包括二甲基亚砜和草酰氯、二甲亚砜和除了草酰氯以外的上述任一中活化亚砜的化合物等。硫醚化合物的例子包括甲基(C1-C3)烷基硫醚或甲基苯基硫醚，如二甲硫醚等。与硫醚化合物一起使用的卤化剂的例子包括N-氯琥珀酰亚胺等。硫醚化合物和卤化剂彼此通常以等摩尔量使用。其中结合使用的特例包括二甲硫醚和N-氯琥珀酰亚胺等。每摩尔醇衍生物(1)使用的亚砜化合物和活化亚砜的化合物的量或硫醚化合物和卤化剂的量通常为约1-5摩尔，优选约1-3摩尔。碱的例子包括(C6-C12)叔胺，如三乙胺、三丙胺或三丁胺。每摩尔亚砜化合物或硫醚化合物的碱的用量通常为约1-5摩尔，优选1-3摩尔。反应通常在溶剂中进行，溶剂的例子包括描述氧化反应(a)时的本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（１）的醇衍生物：＊＊＊ （１）其中Ａｒ是任意取代的芳基，Ｒ是直链或支链的Ｃ１－Ｃ３的低级烷基，“＊”表示的波浪线代表单键，涉及其中双键的立体化学为Ｅ型或Ｚ型或其混合物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】JP 1999-10-12 289311/991．式(1)的醇衍生物 其中Ar是任意取代的芳基，R是直链或支链的C1-C3的低级烷基， 表示的波浪线代表单键，涉及其中双键的立体化学为E型或Z型或其混合物。2．制备式(1)醇衍生物的方法， 其中Ar是任意取代的芳基，R是直链或支链的C1-C3的低级烷基， 表示的波浪线代表单键，涉及其中双键的立体化学为E型或Z型或其混合物，该方法包括在酸催化剂存在下，式(2)的二醇衍生物 其中Ar和波浪线表示的意义同上，与式(3)的低级醇反应ROH(3)其中R是直链或支链的C1-C3低级烷基。3．制备式(4)醛衍生物的方法 其中Ar是任意取代的芳基，R是直链或支链的C1-C3低级烷基， 表示的波浪线代表单键，涉及其中双键的立体化学为E型或Z型或其混合物，该方法包括式(1)醇衍生物 其中Ar、R和波浪线的定义同上，与氧化剂任选在催化剂存在下反应。4．根据权利要求3所述的方法，其进一步包括所述的式(4)醛衍生物与碱反应制备式(5)维生素A醛的步骤， 其中 表示的波浪线代表单键，涉及其中双键的立体化学为E型或Z型或其混合物。5．制备式(5)的维生素A醛的方法 其中 表示的波浪线代表单键，涉及其中双键的立体化学为E型或Z型或其混合物，该方法包括步骤在酸催化剂存在下，式(2)的二醇衍生物 其中Ar和波浪线表示的意义同上，与式(3)的低级醇反应，ROH(3)其中R是直链或支链的C1-C3低级烷基，制备式(1)的醇衍生物 其中Ar、R和波浪线表示的意义同上，式(1)的醇衍生物与氧化剂任选在催化剂存在下反应制备式(4)的醛衍生物 其...

【专利技术属性】
技术研发人员：世古信三，绀矢直人，高桥寿也，
申请(专利权)人：住友化学工业株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]