【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及式(ⅰ)所示化合物及其药效上可接受的盐，具体地，本专利技术涉及一类作为wrn解旋酶抑制剂的杂环类化合物及其制备方法和应用。
技术介绍
1、人体内整个基因组有很多短串联重复序列区域，这些重复dna区域被成为“微卫星”，在复制过程中易于滑动而出现错误，因此非常依赖于mmr(错配修复)系统进行修复。当mmr(错配修复)系统出现异常时，引起dmmr(错配修复缺陷)，就不能对微卫星复制错误进行识别和修复而造成msi，就有可能导致移码突变，从而引起肿瘤相关基因出现异常，进而诱导癌症的发生和发展。2017年免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitor,ici)获批用于高度微卫星不稳定/错配修复缺陷(microsatellite instability-high/deficientmismatch repair,msi-h/dmmr)肿瘤的治疗，msi-h/dmmr也成为第一个“泛瘤种”肿瘤标志物。微卫星高度不稳定性(msi-h)癌细胞依赖于wrn(werner syndrome recq helicase)解旋酶活性。抑制wrn可以诱导dna双链断裂，激活dna损伤响应，并且诱导细胞凋亡和细胞周期捕获。dmmr(错配修复缺陷)/msi-h型癌症病人通常的治疗手段包括靶向疗法、化疗和免疫疗法。靶向治疗和化疗的临床有效性受到耐药性和药物毒性的限制，另外大约一半的免疫治疗患者对免疫检查点抑制剂没有积极反应。45-60％的msi-h癌症患者对免疫治疗没有反应，靶向治疗、化疗、免疫治疗的原发性、继发性耐药问题亟
2、msi-h肿瘤可发生于多个部位，其中子宫内膜癌(31％)、结肠腺癌(20％)和胃癌(19％)中的发生率最高，美国每年新发msi-h肿瘤患者约32.5万，中国约为30万，其药物开发具有很大的市场价值。在错配修复正常(mss)的肿瘤中，wrn表达的缺失(或降低)不影响肿瘤细胞的生长。在错配修复缺陷(msi-h)的肿瘤中，如果同时伴有wrn表达的缺失(或降低)，可引起细胞dna双链断裂的累积增加，细胞周期阻滞在g1或者g2/m期，从而导致肿瘤细胞死亡。这也就是所谓的合成致死效应。开发wrn解旋酶抑制剂有望成为msi-h癌症的有效治疗方式之一。
技术实现思路
1、在本专利技术的一方面，本专利技术提供了式(ⅰ)所示化合物、其光学异构体或其药效上可接受的盐，
2、
3、其中，环b选自c3-20环烷基、3-20元杂环烷基、c4-20环烯基、4-20元杂环烯基、c6-20芳基或5-20元杂芳基；
4、环c选自c6-20芳基或5-20元杂芳基；
5、环d选自
6、环e选自c3-20环烷基、5-20元杂环烷基、c6-20芳基或5-20元杂芳基；
7、t1、t2、t3、t4分别独立地选自n或ch；
8、x1、x2、x3、x4分别独立地选自单键或ch2；
9、x5、x6分别独立地选自单键、ch2或ch2ch2，且x5、x6不同时选自单键；
10、x7、x8、x9、x10分别独立地选自单键、nh、o、s、ch2或且x7、x8、x9、x10中至多3个同时选自单键；
11、la选自c1-6烷基、c2-6烯基或c1-6杂烷基，所述c1-6烷基、c2-6烯基和c1-6杂烷基任选被1、2或3个r取代；
12、l1选自单键、-n(rb1)-、-n(rb1)c(＝o)-、-o-、-s-、-(crb2rb3)t-、-c(＝o)-、-c(＝s)-、-s(＝o)-、-s(＝o)2-或
13、l2选自单键、-n(rb1)-、-n(rb1)c(＝o)-、-o-、-s-、-c(＝o)-、-c(＝s)-、-s(＝o)-、-s(＝o)2-、或-(crb2rb3)t-；
14、l3选自单键、-c(＝o)-、-n(rb1)-、-n(rb1)c(＝o)-、-(crb2rb3)t-、-c(＝s)-、-s(＝o)-、-s(＝o)2-或
15、且，当环d选自时，l1和l2不同时选自单键；
16、r1分别独立地选自h、f、cl、br、oh、cn、n(rb4)2、c1-20烷基、c1-20杂烷基、c3-20环烷基、3-20元杂环烷基、c6-20芳基或5-20元杂芳基，所述c1-20烷基、c1-20杂烷基、c3-20环烷基、3-20元杂环烷基、c6-20芳基和5-20元杂芳基任选被1、2或3个r取代；
17、或者，两个r1连接在一起，形成一个c3-20环烷基、3-20元杂环烷基、c6-20芳基或5-20元杂芳基；
18、r2选自h、f、cl、br、oh、n(rb4)2、cn、sf5、cho、cooh、c1-20烷基、c1-20杂烷基、c3-20环烷基、c2-20烯基、c2-20炔基、3-20元杂环烷基、c4-20环烯基、4-20元杂环烯基、c6-20芳基或5-20元杂芳基，所述c1-20烷基、c1-20杂烷基、c3-20环烷基、c2-20烯基、c2-20炔基、3-20元杂环烷基、c4-20环烯基、4-20元杂环烯基、c6-20芳基和5-20元杂芳基任选被1、2或3个r取代；
19、r3、r4分别独立地选自h、f、cl、br、oh、n(rb4)2、cn、c1-20烷基、c1-20杂烷基、c3-20环烷基或3-20元杂环烷基，所述c1-20烷基、c1-20杂烷基、c3-20环烷基和3-20元杂环烷基任选被1、2或3个r取代；
20、或者，r3与r4连接在一起，形成一个c3-20环烷基或3-20元杂环烷基，所述c3-20环烷基和3-20元杂环烷基任选被1、2或3个r取代；
21、r5分别独立地选自h、f、cl、br、oh、n(rb4)2、本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.式(Ⅰ)所示化合物、其光学异构体或其药效上可接受的盐，
2.根据权利要求1所述化合物、其光学异构体或其药效上可接受的盐，其中，R分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、SF5、CHO、COOH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氨基、-C1-6烷基-C1-6烷氧基、-C1-6烷基-C1-6烷硫基、-C1-6烷基-C1-6烷氨基、C1-6烷基-OH、C1-6烷基-NH2、-C(＝O)-C1-6烷基、C1-6烷基-C(＝O)-C1-6烷基、-NH-C(＝O)-C1-6烷基、C1-6烷基-NH-C(＝O)-C1-6烷基、-NH-S(＝O)2-C1-6烷基、C1-6烷基-NH-S(＝O)2-C1-6烷基、C3-6环烷基、苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、哌啶基、哌嗪基、吡喃基、呋喃基、噻唑基、恶唑基或噻喃基，所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氨基、-C1-6烷基-C1-6烷氧基、-C1-6烷基-C1-6烷硫基、-C1-6烷基-C1-6烷氨基、C1-6烷基-O
3.根据权利要求2所述化合物、其光学异构体或其药效上可接受的盐，其中，R分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、SF5、CHO、COOH、CH3、CF3、CHF2、CH2F、CF2Cl、CF2Br、CF2I、
4.根据权利要求1～3任一项所述化合物、其光学异构体或其药效上可接受的盐，其中，R2选自H、F、Cl、Br、OH、NH2、CN、SF5、CHO、COOH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氨基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、C4-6环烯基、4-6元杂环烯基、C6-10芳基或5-10元杂芳基，所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氨基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、C4-6环烯基、4-6元杂环烯基、C6-10芳基和5-10元杂芳基任选被1、2或3个R取代。
5.根据权利要求4所述化合物、其光学异构体或其药效上可接受的盐，其中，R2选自H、F、Cl、Br、OH、NH2、CN、Me、所述Me、任选被1、2或3个R取代。
6.根据权利要求5所述化合物、其光学异构体或其药效上可接受的盐，其中，R2选自H、F、Cl、Br、OH、NH2、CN、Me、CF3、
7.根据权利要求1～3任一项所述化合物、其光学异构体或其药效上可接受的盐，其中，R1分别独立地选自H、F、Cl、Br、OH、NH2、CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氨基、-C1-6烷基-C1-6烷氧基、-C1-6烷基-C1-6烷硫基、-C1-6烷基-C1-6烷氨基、C1-6烷基-OH、C1-6烷基-NH2、C1-6烷基-C(＝O)-、C1-6烷基-C(＝O)-C1-6烷基、C1-6烷基-O-C(＝O)-、C1-6烷基-O-C(＝O)-C1-6烷基、-NH-C(＝O)-C1-6烷基、C1-6烷基-NH-C(＝O)-C1-6烷基、C1-6烷基-S(＝O)2-、C1-6烷基-S(＝O)2-C1-6烷基、-NH-S(＝O)2-C1-6烷基、C1-6烷基-NH-S(＝O)2-C1-6烷基、C3-6环烷基或3-6元杂环烷基，
8.根据权利要求7所述化合物、其光学异构体或其药效上可接受的盐，其中，R1分别独立地选自H、F、Cl、Br、OH、NH2、CN、Me、
9.根据权利要求1所述化合物、其光学异构体或其药效上可接受的盐，其中，环B选自环己基、3,6-二氢-2H-吡喃基、3,4-二氢-2H-吡喃基、吗啉基、环己烯基、哌啶基、2,3-二氢-1,4-二恶英基、6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷基、1,2,3,4-四氢吡啶基、1,2,3,6-四氢吡啶基、四氢-2H-吡喃基、5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮基、苯基、吡啶基、吡咯烷基、2-氧杂-6-氮杂-螺[3,3]庚烷基、1,1-二氧代-3,6-二氢-2H-硫代吡喃基、氧杂环庚烯基、氮杂环丁烷...
【技术特征摘要】
1.式(ⅰ)所示化合物、其光学异构体或其药效上可接受的盐，
2.根据权利要求1所述化合物、其光学异构体或其药效上可接受的盐，其中，r分别独立地选自h、f、cl、br、i、oh、nh2、cn、sf5、cho、cooh、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c1-6烷硫基、c1-6烷氨基、-c1-6烷基-c1-6烷氧基、-c1-6烷基-c1-6烷硫基、-c1-6烷基-c1-6烷氨基、c1-6烷基-oh、c1-6烷基-nh2、-c(＝o)-c1-6烷基、c1-6烷基-c(＝o)-c1-6烷基、-nh-c(＝o)-c1-6烷基、c1-6烷基-nh-c(＝o)-c1-6烷基、-nh-s(＝o)2-c1-6烷基、c1-6烷基-nh-s(＝o)2-c1-6烷基、c3-6环烷基、苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、哌啶基、哌嗪基、吡喃基、呋喃基、噻唑基、恶唑基或噻喃基，所述c1-6烷基、c1-6烷氧基、c1-6烷硫基、c1-6烷氨基、-c1-6烷基-c1-6烷氧基、-c1-6烷基-c1-6烷硫基、-c1-6烷基-c1-6烷氨基、c1-6烷基-oh、c1-6烷基-nh2、-c(＝o)-c1-6烷基、c1-6烷基-c(＝o)-c1-6烷基、-nh-c(＝o)-c1-6烷基、c1-6烷基-nh-c(＝o)-c1-6烷基、-nh-s(＝o)2-c1-6烷基、c1-6烷基-nh-s(＝o)2-c1-6烷基、c3-6环烷基、苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、哌啶基、哌嗪基、吡喃基、呋喃基、噻唑基、恶唑基和噻喃基任选被1、2或3个r’取代。
3.根据权利要求2所述化合物、其光学异构体或其药效上可接受的盐，其中，r分别独立地选自h、f、cl、br、i、oh、nh2、cn、sf5、cho、cooh、ch3、cf3、chf2、ch2f、cf2cl、cf2br、cf2i、
4.根据权利要求1～3任一项所述化合物、其光学异构体或其药效上可接受的盐，其中，r2选自h、f、cl、br、oh、nh2、cn、sf5、cho、cooh、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c1-6烷硫基、c1-6烷氨基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-6环烷基、3-6元杂环烷基、c4-6环烯基、4-6元杂环烯基、c6-10芳基或5-10元杂芳基，所述c1-6烷基、c1-6烷氧基、c1-6烷硫基、c1-6烷氨基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-6环烷基、3-6元杂环烷基、c4-6环烯基、4-6元杂环烯基、c6-10芳基和5-10元杂芳基任选被1、2或3个r取代。
5.根据权利要求4所述化合物、其光学异构体或其药效上可接受的盐，其中，r2选自h、f、cl、br、oh、nh2、cn、me、所述me、任选被1、2或3个r取代。
6.根据权利要求5所述化合物、其光学异构体或其药效上可接受的盐，其中，r2选自h、f、cl、br、oh、nh2、cn、me、cf3、
7.根据权利要求1～3任一项所述化合物、其光学异构体或其药效上可接受的盐，其中，r1分别独立地选自h、f、cl、br、oh、nh2、cn、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c1-6烷硫基、c1-6烷氨基、-c1-6烷基-c1-6烷氧基、-c1-6烷基-c1-6烷硫基、-c1-6烷基-c1-6烷氨基、c1-6烷基-oh、c1-6烷基-nh2、c1-6烷基-c(＝o)-、c1-6烷基-c(＝o)-c1-6烷基、c1-6烷基-o-c(＝o)-、c1-6烷基-o-c(＝o)-c1-6烷基、-nh-c(＝o)-c1-6烷基、c1-6烷基-nh-c(＝o)-c1-6烷基、c1-6烷基-s(＝o)2-、c1-6烷基-s(＝o)2-c1-6烷基、-nh-s(＝o)2-c1-6烷基、c1-6烷基-nh-s(＝o)2-c1-6烷基、c3-6环烷基或3-6元杂环烷基，
8.根据权利要求7所述化合物、其光学异构体或其药效上可接受的盐，其中，r1分别独立地选自h、f、cl、br、oh、nh2、cn、me、
9.根据权利要求1所述化合物、其光学异构体或其药效上可接受的盐，其中，环b选自环己基、3,6-二氢-2h-吡喃基、3,4-二氢-2h-吡喃基、吗啉基、环己烯基、哌啶基、2,3-二氢-1,4-二恶英基、6-氧杂-3-氮杂双环[...
【专利技术属性】
技术研发人员：别平彦，周明伟，彭建彪，
申请(专利权)人：上海济煜医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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