【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物化学领域，涉及通式(i)的异莲心碱双羟基酰化产物或其生理上可接受的盐。这些化合物具有体外抗肺纤维化相关活性，还涉及其用于治疗的方法，以及含有所述化合物的药物组合物。
技术介绍
1、睡莲科(nymphaeaceae)莲属(nelumbo)植物为多年生水生草本，该属共有两个种，一种产于亚洲和大洋洲，名为莲(nelumbo nucifera)，另一种产于美洲，名为美洲黄莲(nelumbo lutea)。我国只有莲一个种，广泛分布于全国各地，自生或者栽培于池塘或者水田内。莲的各个部位都有不同的作用，不仅作可以观赏、食用，也可以作用作为药材使用。其中莲子的干燥绿色胚芽称为莲子心，是一味广泛使用的传统中药，味清苦，具有清心安神、涩精止血、止渴等功效，用于清心火、吐血、遗精等。现代药理研究表明，莲子心具有抗肿瘤、降压、降脂、抗炎、抗氧化、降糖活性、抗肺纤维化活性。
2、肺纤维化是以成纤维细胞增殖及大量细胞外基质聚集并伴炎症损伤、组织结构破坏为特征的一大类肺疾病的终末期改变，多种原因引起肺脏损伤时，肺间质会分泌胶原蛋白进行修补，如果过度修复，即成纤维细胞过度增殖和细胞外基质大量聚集，就会形成肺纤维化。目前《特发性肺纤维化临床治疗推荐指南》中推荐用于治疗肺纤维化的仅2个药物，吡非尼酮和尼达尼布，但两者都有可能出现肝功能损害的不良反应，所以从毒副作用相对较小的传统中药中开发新的抗肺纤维化先导化合物迫在眉睫。
3、本研究涉及的异莲心碱双羟基酰化产物为首次合成的新化合物，具有体外抗肺纤维化相关活性，迄今为止未见
4、本专利技术的目的在于充分开发我国传统中药资源，改造得到具有独特化学结构，活性强，且毒副作用小的抗肺纤维化先导化合物，以期为临床用药提供更多选择。
技术实现思路
1、本专利技术的目的在于提供一种通式(i)所示新的异莲心碱双羟基酰基化修饰化合物。
2、本专利技术的又一目的在于提供通式(i)所示新的异莲心碱7′和13′的羟基酰基化修饰的化合物在制备具有体外抗肺纤维化活性药物及在预防或治疗相应纤维化疾病药物中的应用。
3、为了完成本专利技术的目的，本专利技术采用的技术方案第一方面在于提供通式(i)表示的异莲心碱7′和13′的羟基酰基化修饰的化合物或其生理上可接受的盐，
4、
5、r选自乙酰基，异戊酰基，戊酰基，n,n二甲基甲酰基，环己甲酰基，苯甲酰基，3-甲基苯甲酰基，4-三氟甲基苯甲酰基，2,4-二氯苯甲酰基，4-溴苯甲酰基。
6、所述的生理上可接受的盐包括盐酸盐、氢溴酸盐、乙酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、枸橼酸盐、马来酸盐、富马酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、甲基磺酸盐、羟乙磺酸盐、苯基丁酸盐、脯氨酸盐。
7、优选的化合物结构如下：
8、
9、
10、本专利技术采用的技术方案第二方面是提供了一种药物组合物，其特征在于，药物组合物含有有效剂量的第一方面所述的化合物及生理上可接受的盐和在药学上可接受的载体。
11、所述的药物组合物可制备成片剂、胶囊、丸剂、注射剂、缓释制剂、控释制剂或各种微粒给药系统。
12、为了制成药剂，可将通式(i)化合物按已知方法与合适的制药载体物质、芳香剂、调味剂和色素用已知的方法混合，并被制成片剂或包衣的片剂，或者将其与其它的赋形剂悬浮或溶解在水或油中。
13、药理学研究表明，本专利技术的通式(i)中r为乙酰基(yl-1)、戊酰基(yl-3)、n,n-二甲酰基(yl-4)、4-三氟甲基苯甲酰基(yl-8)、2,4-二氯苯甲酰基(yl-9)的化合物具有显著的体外抗肺纤维化相关的活性，即能显著抑制c57bl/6肺原代成纤维细胞受细胞转化生长因子β刺激活化后细胞的迁移效率，上述5个化合物的抑制率分别为25.20％、30.15％、24.85％、41.62％、43.12％。
14、本专利技术化合物可用口服方法或非胃肠道用药。口服用药可以是片剂、胶囊剂、包衣剂，非经胃肠道用药剂型有注射剂和栓剂等。这些制剂是按照本领域的技术人员所熟知的方法制备的。为制造片剂、胶囊剂、包衣剂所用的辅料是常规用的助剂，例如淀粉，明胶，阿拉伯胶，硅石，聚乙二醇，液体剂型所用的溶剂例如有水，乙醇，丙二醇，植物油类如玉米油，花生油，橄榄油等。含有本专利技术化合物的制剂中还可有其他助剂，例如表面活性剂，润滑剂，崩解剂，防腐剂，矫味剂，色素等。
15、本专利技术采用的技术方案第三方面是提供了第一方面所述的化合物及生理上可接受的盐的制备方法，其特征在于，所述的制备方法如下：
16、1)将莲子心用65％乙醇回流提取2小时，将提取液合并、浓缩成浸膏，浸膏用1％盐酸水溶液溶解，过滤，滤液用碳酸钠调ph至8－9，析出沉淀物，得到莲子心生物碱粗品。
17、2)采用硅胶柱层析将生物碱粗品进一步分离，流动相体系为氯仿－甲醇体系。收集、合并柱层析组分，得到纯化的异莲心碱[通式(i),r＝h]。
18、本专利技术采用的技术方案第四方面是提供了第一方面所述的化合物及生理上可接受的盐在制备肺纤维化抑制剂中的应用。以及第一方面所述的化合物及生理上可接受的盐制备预防或治疗肺纤维化相关疾病的药物中的应用。
19、其中，所述肺纤维化包括：急性肺纤维化或慢性肺纤维化。
20、其中，所述肺纤维化包括：原发性肺纤维化或继发性肺纤维化。
21、有益技术效果：
22、目前上市的抗肺纤维化药物仅有吡非尼酮和尼达尼布，而通过对异莲心碱羟基进行酰基化修饰得到的酰化产物具有体外抗肺纤维化活性，为抗纤维化药物的开发提供了可能的活性先导化合物。
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1.一种由下述通式(I)表示的化合物及生理上可接受的盐，
2.根据权利要求1所述的化合物及生理上可接受的盐，其特征在于，所述的化合物是通式(I)所示化合物生理上可接受的盐；
3.根据权利要求1所述的化合物及药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物选自：
4.一种药物组合物，其特征在于，药物组合物含有有效剂量的如权利要求1～3任一项所述的化合物及生理上可接受的盐和在药学上可接受的载体。
5.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物可制备成片剂、胶囊、丸剂、注射剂、缓释制剂、控释制剂或各种微粒给药系统。
6.权利要求1～3任一项所述的化合物及生理上可接受的盐在制备肺纤维化抑制剂中的应用。
7.权利要求1～3任一项所述的化合物及生理上可接受的盐在制备预防或治疗肺纤维化相关疾病的药物中的应用。
8.根据权利要求6～7任一项的应用，其中所述肺纤维化包括：急性肺纤维化或慢性肺纤维化。
9.根据权利要求6～7任一项的应用，其中所述肺纤维化包括：原发性肺纤维化或继发性肺纤维化。p>...
【技术特征摘要】
1.一种由下述通式(i)表示的化合物及生理上可接受的盐，
2.根据权利要求1所述的化合物及生理上可接受的盐，其特征在于，所述的化合物是通式(i)所示化合物生理上可接受的盐；
3.根据权利要求1所述的化合物及药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物选自：
4.一种药物组合物，其特征在于，药物组合物含有有效剂量的如权利要求1～3任一项所述的化合物及生理上可接受的盐和在药学上可接受的载体。
5.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组...
【专利技术属性】
技术研发人员：陈若芸，康洁，吕晓希，赖盛添，邵泓杰，王磊，王洪庆，
申请(专利权)人：中国医学科学院药物研究所，
类型：发明
国别省市：
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