【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本文披露了通过使egfr抑制剂部分与e3连接酶配体部分缀合而形成的新型双功能化合物及其制备方法和用途，这些双功能化合物的功能是将靶蛋白募集到e3泛素连接酶以进行降解。
技术介绍
1、蛋白水解靶向嵌合体由两个共价连接的蛋白结合分子组成：一个能够与e3泛素连接酶接合，另一个能够与目的蛋白质(poi)结合，该目的蛋白质是用于降解的靶标(sakamoto km等人,proc.natl.acad.sci.[美国国家科学院院刊]2001,98:8554-9.；sakamoto k.m.等人,methods enzymol.[酶学方法]2005；399:833-847.)。e3连接酶不抑制靶蛋白的酶活性，而是将靶蛋白募集到特定的不需要的蛋白，这导致泛素化并随后由蛋白酶体降解靶蛋白。泛素化和蛋白酶体降解的整个过程被称为泛素-蛋白酶体途径(upp)(ardley h.等人,essays biochem.[生物化学测定]2005,41,15-30；komander d.等人,biochem.[生物化学]2012,81,203-229；grice g.l.等人,cell rep.[细胞报告]2015,12,545-553；swatek k.n.等人,cell res.[细胞研究]2016,26,399-422)。蛋白酶体是一种蛋白质复合物，可将不需要的、错误折叠的或异常的蛋白质降解为小肽，以维持细胞的健康和生产力。泛素连接酶，也称为e3泛素连接酶，直接催化泛素从e2转移到靶蛋白上以进行降解。尽管人类基因组编码了超过600个推定的e3连接酶，但只有有限
2、属于erbb家族的表皮生长因子受体(egfr)是一种跨膜受体酪氨酸激酶(rtk)，它在细胞增殖、分化和运动中起着根本性的关键作用(y.yarden等人,nat.rev.mol.cellbiol.[自然分子细胞生物学述评]2001；2:127-137.)。egfr和其他erbb家族成员的同源或异源二聚化激活了细胞质酪氨酸激酶结构域，从而启动细胞内信号传导。egfr的过度表达或激活突变与许多类型癌症(优选胰腺癌、乳腺癌、多形性胶质母细胞瘤、头颈癌、和非小细胞肺癌)的发展有关(yewale c.等人biomaterials.[生物材料]2013,34(34):8690-8707.)。egfr酪氨酸激酶结构域中的激活突变(l858r突变和19号外显子缺失)已被确定为nsclc的致癌驱动因素(konduri,k.,等人cancer discovery[癌症发现]2016,6(6),601-611.)。第一代egfr酪氨酸激酶抑制剂(egfr-tki)吉非替尼和厄洛替尼已被批准用于具有egfr激活突变的ns本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种具有式(I)的化合物：
2.如权利要求1所述的化合物，其中该化合物是式(IIa)或(IIb)
3.如权利要求1所述的化合物，其中该化合物是式(IIIa)至(IIIu)
4.如权利要求1所述的化合物，其中该化合物是式(IVa)至(IVh)
5.如任一前述权利要求所述的化合物，其中Z是N或CRz；
6.如任一前述权利要求所述的化合物，其中Z是N或CRz；
7.如任一前述权利要求所述的化合物，其中R1和R2各自独立地是甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基。
8.如任一前述权利要求所述的化合物，其中R1和R2各自独立地是甲基。
9.如任一前述权利要求所述的化合物，其中R3是甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、-F、-Cl、-Br、-I、3至8元杂环基、苯基、5至12元杂芳基、-OR3a、-SR3a、-CN、-C(O)R3a、-CO2R
10.如任一前述权利要求所述的化合物，其中R3是甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、-F、-Cl、-Br、-I、3至8元杂环基、苯基、5至12元杂芳基；
11.如任一前述权利要求所述的化合物，其中R4是-F、-Cl、-Br、-I、Me、OMe。
12.如任一前述权利要求所述的化合物，其中R4是-Cl或-Br。
13.如任一前述权利要求所述的化合物，其中R5是氢、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、3至8元杂环基、苯基、5至12元杂芳基、-NR5aR5b、-OR5a、-SR5a、或CN；所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、3至8元杂环基、苯基或5至12元杂芳基中的每一个任选地被至少一个R5c取代；
14.如任一前述权利要求所述的化合物，其中R5是-OR5a；
15.如任一前述权利要求所述的化合物，其中R6是氢、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-NR6aR6b、-OR6a、-SR6a、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、3至8元杂环基、苯基、5至12元杂芳基、或CN；所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、3至8元杂环基、苯基或5至12元杂芳基中的每一个任选地被至少一个R6c取代；
16.如任一前述权利要求所述的化合物，其中R6是氢、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、3至8元杂环基、苯基、5至12元杂芳基、或CN；所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、3至8元杂环基、苯基或5至12元杂芳基中的每一个任选地被至少一个R6c取代；
17.如任一前述权利要求所述的化合物，其中R7和R8各自独立地选自氢、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-NR7aR7b、-OR7a、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、3至8元杂环基、苯基、5至12元杂芳基或-CN；所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、3至8元杂环基、苯基或5至12元杂芳基中的每一个任选地被至少一个取代基R7c取代；或
18.如任一前述权利要求所述的化合物，其中R7和R8各自独立地选自氢、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、3至8元杂环基、苯基或5至12元杂芳基；
19.如任一前述权利要求所述的化合物，其中该部分选自：
20.如任一前述权利要求所述的化...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种具有式(i)的化合物：
2.如权利要求1所述的化合物，其中该化合物是式(iia)或(iib)
3.如权利要求1所述的化合物，其中该化合物是式(iiia)至(iiiu)
4.如权利要求1所述的化合物，其中该化合物是式(iva)至(ivh)
5.如任一前述权利要求所述的化合物，其中z是n或crz；
6.如任一前述权利要求所述的化合物，其中z是n或crz；
7.如任一前述权利要求所述的化合物，其中r1和r2各自独立地是甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基。
8.如任一前述权利要求所述的化合物，其中r1和r2各自独立地是甲基。
9.如任一前述权利要求所述的化合物，其中r3是甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-c2-c8烯基、-c2-c8炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、-f、-cl、-br、-i、3至8元杂环基、苯基、5至12元杂芳基、-or3a、-sr3a、-cn、-c(o)r3a、-co2r3a、-c(o)nr3ar3b、-nr3ar3b、-nr3acor3b；所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-c2-c8烯基、-c2-c8炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、3至8元杂环基、苯基或5至12元杂芳基中的每一个任选地被0、1或2个r3c取代；
10.如任一前述权利要求所述的化合物，其中r3是甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-c2-c8烯基、-c2-c8炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、-f、-cl、-br、-i、3至8元杂环基、苯基、5至12元杂芳基；
11.如任一前述权利要求所述的化合物，其中r4是-f、-cl、-br、-i、me、ome。
12.如任一前述权利要求所述的化合物，其中r4是-cl或-br。
13.如任一前述权利要求所述的化合物，其中r5是氢、-f、-cl、-br、-i、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、3至8元杂环基、苯基、5至12元杂芳基、-nr5ar5b、-or5a、-sr5a、或cn；所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、3至8元杂环基、苯基或5至12元杂芳基中的每一个任选地被至少一个r5c取代；
14.如任一前述权利要求所述的化合物，其中r5是-or5a；
15.如任一前述权利要求所述的化合物，其中r6是氢、-f、-cl、-br、-i、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-nr6ar6b、-or6a、-sr6a、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、3至8元杂环基...
【专利技术属性】
技术研发人员：雷柏林，刘华庆，韩嵩喆，赵逸舟，王志伟，
申请(专利权)人：百济神州有限公司，
类型：发明
国别省市：
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