【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一种含有治疗有效量的伏美替尼或其药学上可接受的盐和任选的药学上可接受的载体的药物组合物。本专利技术还涉及伏美替尼或其药学上可接受的盐、所述药物组合物在制备用于治疗和/或预防由人表皮生长因子受体-2(her2)外显子20插入(her2exon20 insertion)突变(以下，有时也称为her2外显子20插入突变)和/或由表皮生长因子受体(egfr)罕见突变(以下有时也称为egfr罕见突变)介导的疾病的药物中的用途。本专利技术还提供治疗和/或预防由her2外显子20插入突变和/或由egfr罕见突变介导的疾病的方法，其中给予患者治疗有效量的伏美替尼或其药学上可接受的盐。
技术介绍
1、在世界范围内，肺癌一直是发病率和死亡率最高且严重危害人类健康和生命的恶性肿瘤，2018年全球176万人死于肺癌。非小细胞肺癌(nsclc)约占所有肺癌的80-85％。表皮生长因子受体(egfr，epidermal growthfactorreceptor)是一种广泛分布于人体各组织细胞膜上的多功能糖蛋白，为erbb受体家族的一员，该家族包括egfr(her1或erbb1)、her2(erbb2)、her3(erbb3)和her4(erbb4)四个成员。而egfr突变是nsclc中研究最广泛的靶点。
2、在egfr突变中，常见突变包括敏感突变(例如19外显子缺失和21外显子的点突变(l858r)，占所有egfr突变的85％-90％)、耐药突变(例如外显子20t790m突变、外显子20c797s突变)等；罕见突变包括egfr g
3、her2作为erbb家族的另一成员，其扩增以及突变在多种癌症中均有发生。其中在nsclc中her2的突变占4％左右，而her2突变90％左右为外显子20插入突变。her2的外显子20包含两个主要区域，c-螺旋(第770至774位残基)和c-螺旋之后的环(her2中第775至783位残基)。her2外显子20插入突变中最常见的为erbb2a775_g776insyvma突变，较少见的如erbb2 v777_g778insgc突变、erbb2 p780_y781insgsp突变等。外显子20插入突变导致her2激酶活性增加以及通过下游路径达成的信号传导增强，从而导致存活、侵袭性和致肿瘤性增加。具有erbb2 a775_g776insyvma突变的肿瘤基本上对已知egfr抑制剂具有抗性。目前全球尚无针对her2外显子20插入突变的小分子靶向药物被批准。
4、近年来，能抑制egfr突变和/或her2突变(特别是her2外显子20插入突变)的化合物被广泛研究。但是如何进一步提高活性、减少毒副作用仍是目前存在的问题。
5、在专利cn105315259b中记载下式(i)所示的n-{2-{[2-(二甲胺基)乙基](甲基)胺基}-6-(2,2,2-三氟乙氧基)-5-{[4-(1-甲基-1h-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]胺基}吡啶-3-基}丙烯酰胺(也称作“伏美替尼”)，在专利cn107163026b中记载了下式(i)所示的化合物的甲磺酸盐(也称作“甲磺酸伏美替尼”)，甲磺酸伏美替尼作为第三代egfr-tki抑制剂已经商业化，主要用于治疗由egfr敏感突变、t790m耐药突变介导的疾病。甲磺酸伏美替尼的i期爬坡试验已经证实了甲磺酸伏美替尼在20mg-240mg剂量水平下，每日口服1次时，耐受性和安全性良好，受试者发生的不良事件均为轻度或中度，未出现剂量限制性毒性，未出现与剂量相关的毒性反应；另外，ⅱb期临床试验已经证实了80mg日剂量口服给药甲磺酸伏美替尼时，对治疗后进展的egfr t790m阳性晚期非小细胞肺癌患者具有较好的抗肿瘤作用，能缓解或稳定疾病的进程。
6、
技术实现思路
1、在一些实施方式中，本专利技术提供伏美替尼或其药学上可接受的盐的用途。
2、在一些实施方式中，伏美替尼或其药学上可接受的盐作为活性化合物可以有效地抑制her2外显子20插入突变和/或egfr罕见突变，从而，伏美替尼或其药学上可接受的盐可以用于治疗和/或预防由her2外显子20插入突变和/或由egfr罕见突变介导的疾病。
3、因此，在一些实施方式中，本专利技术提供伏美替尼或其药学上可接受的盐在制备用于治疗和/或预防由her2外显子20插入突变和/或由egfr罕见突变介导的疾病的药物中的用途。
4、在一些实施方式中，本专利技术提供伏美替尼或其药学上可接受的盐和至少一种第二治疗剂联合用于制备治疗和/或预防由her2外显子20插入突变和/或由egfr罕见突变介导的疾病的药物的用途。
5、在一些实施方式中，通过以一定剂量使用伏美替尼或其药学上可接受的盐作为活性化合物，可以治疗和/或预防由her2外显子20插入突变和/或由egfr罕见突变介导的疾病，特别是非小细胞肺癌，并且治疗和/或预防所伴随的副反应小，安全性优异。
6、更具体而言，本专利技术提供一种药物组合物，其包含治疗有效量的伏美替尼或其药学上可接受的盐和任选的药学上可接受的载体。
7、本专利技术还提供一种上述本专利技术的药物组合物在制备用于治疗和/或预防由her2外显子20插入突变和/或由egfr罕见突变介导的疾病的药物中的用途。
8、本专利技术的上述组合物以片剂或胶囊的制剂形式存在。在每一单位制剂中，含有10mg-400mg的伏美替尼或其药学上可接受的盐。
9、将本专利技术的药物组合物用于治疗和/或预防由her2外显子20插入突变和/或由egfr罕见突变介导的疾病时，需要使伏美替尼或其药学上可接受的盐的每日剂量为80mg-400mg。此时，通过调节上述片剂或胶囊的数量，可以容易地调节伏美替尼或其药学上可接受的盐的每日剂量。
10、本专利技术还提供一种治疗和/或预防由her2外显子20插入突变和/或由egfr罕见突变介导的疾病的方法，其中，对于所需的患者给予治疗有效量的伏美替尼或其药学上可接受的盐。
11、本专利技术的上述治疗方法中，需要使伏美替尼或其药学上可接受的盐的每日剂量为80mg-400mg。
12、本专利技术还提供一种治疗和/或预防疾病的方法，其中，对于her2外显子20插入突变和/或egfr罕见突变阳性的患者给予治疗有效量的伏美替尼或其药学上可接受的盐。
13、本专利技术还提供一种治疗局部晚期非小细胞肺癌或转移性非小细胞肺癌(nsclc)的方法，其中对于所需的患者给予治本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.药物组合物，其包含治疗有效量的伏美替尼或其药学上可接受的盐和任选的药学上可接受的载体。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述药学上接受的盐为甲磺酸盐。
3.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其中，所述伏美替尼或其药学上可接受的盐的含量为80mg-400mg，例如为80mg、90mg、100mg、110mg、120mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg、200mg、210mg、220mg、230mg、240mg、250mg、260mg、270mg、280mg、290mg、300mg、310mg、320mg、330mg、340mg、350mg、360mg、370mg、380mg、390mg或400mg。
4.根据权利要求1-3任一项所述的药物组合物，其中，所述伏美替尼或其药学上可接受的盐的含量为80mg、160mg、240mg或320mg。
5.根据权利要求1-4任一项所述的药物组合物，其中，所述伏美替尼或其药学上可接受的盐的含量为80mg。
6.根据权利要求
7.根据权利要求1-4任一项所述的药物组合物，其中，所述伏美替尼或其药学上可接受的盐的含量为240mg。
8.根据权利要求1-7任一项所述的药物组合物，其中，所述药物组合物以片剂或者胶囊的制剂形式存在。
9.根据权利要求8所述的药物组合物，其中，在药物组合物的每一单位制剂中，伏美替尼或其药学上可接受的盐的含量为10mg-400mg，例如为10mg、20mg、30mg、40mg、50mg、60mg、70mg、80mg、90mg、100mg、110mg、120mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg、200mg、210mg、220mg、230mg、240mg、250mg、260mg、270mg、280mg、290mg、300mg、310mg、320mg、330mg、340mg、350mg、360mg、370mg、380mg、390mg或400mg。
10.根据权利要求8或9所述的药物组合物，其中，在药物组合物的每一单位制剂中，伏美替尼或其药学上可接受的盐的含量为20mg-320mg。
11.根据权利要求8-10任一项所述的药物组合物，其中，在药物组合物的每一单位制剂中，伏美替尼或其药学上可接受的盐的含量为20mg、40mg、80mg、160mg、240mg或320mg。
12.根据权利要求8-11任一项所述的药物组合物，其中，在药物组合物的每一单位制剂中，伏美替尼或其药学上可接受的盐的含量为40mg。
13.根据权利要求1-12任一项所述的药物组合物，其中，进一步包含至少一种第二治疗剂。
14.根据权利要求13所述的药物组合物，其中，所述第二治疗剂选自化疗药物、靶向抗肿瘤药物、抗体药物和免疫治疗药物。
15.包含治疗有效量的伏美替尼或其药学上可接受的盐和任选的药学上可接受的载体的药物组合物在制备用于治疗和/或预防由HER2外显子20插入突变和/或由EGFR罕见突变介导的疾病的药物中的用途。
16.伏美替尼或其药学上可接受的盐在制备用于治疗和/或预防由HER2外显子20插入突变和/或由EGFR罕见突变介导的疾病的药物中的用途。
17.伏美替尼或其药学上可接受的盐和至少一种第二治疗剂联合用于制备治疗和/或预防由HER2外显子20插入突变和/或由EGFR罕见突变介导的疾病的药物的用途。
18.根据权利要求15-17任一项所述的用途，所述药学上接受的盐为甲磺酸盐。
19.根据权利要求15所述的用途，其中，所述药物组合物中伏美替尼或其药学上可接受的盐的含量为80mg-400mg，例如为80mg、90mg、100mg、110mg、120mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg、200mg、210mg、220mg、230mg、240mg、250mg、260mg、270mg、280mg、290mg、300mg、310mg、320mg、330mg、340mg、350mg、360mg、370mg、380mg、390mg或400mg。
20.根据权利要求15或19所述的用途，其中，所述药物组合物中伏美替尼或其药学上可接受的盐的含量为80mg、160mg、240mg或320mg。
21.根据权利要求15、19-20...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.药物组合物，其包含治疗有效量的伏美替尼或其药学上可接受的盐和任选的药学上可接受的载体。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述药学上接受的盐为甲磺酸盐。
3.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其中，所述伏美替尼或其药学上可接受的盐的含量为80mg-400mg，例如为80mg、90mg、100mg、110mg、120mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg、200mg、210mg、220mg、230mg、240mg、250mg、260mg、270mg、280mg、290mg、300mg、310mg、320mg、330mg、340mg、350mg、360mg、370mg、380mg、390mg或400mg。
4.根据权利要求1-3任一项所述的药物组合物，其中，所述伏美替尼或其药学上可接受的盐的含量为80mg、160mg、240mg或320mg。
5.根据权利要求1-4任一项所述的药物组合物，其中，所述伏美替尼或其药学上可接受的盐的含量为80mg。
6.根据权利要求1-4任一项所述的药物组合物，其中，所述伏美替尼或其药学上可接受的盐的含量为160mg。
7.根据权利要求1-4任一项所述的药物组合物，其中，所述伏美替尼或其药学上可接受的盐的含量为240mg。
8.根据权利要求1-7任一项所述的药物组合物，其中，所述药物组合物以片剂或者胶囊的制剂形式存在。
9.根据权利要求8所述的药物组合物，其中，在药物组合物的每一单位制剂中，伏美替尼或其药学上可接受的盐的含量为10mg-400mg，例如为10mg、20mg、30mg、40mg、50mg、60mg、70mg、80mg、90mg、100mg、110mg、120mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg、200mg、210mg、220mg、230mg、240mg、250mg、260mg、270mg、280mg、290mg、300mg、310mg、320mg、330mg、340mg、350mg、360mg、370mg、380mg、390mg或400mg。
10.根据权利要求8或9所述的药物组合物，其中，在药物组合物的每一单位制剂中，伏美替尼或其药学上可接受的盐的含量为20mg-320mg。
11.根据权利要求8-10任一项所述的药物组合物，其中，在药物组合物的每一单位制剂中，伏美替尼或其药学上可接受的盐的含量为20mg、40mg、80mg、160mg、240mg或320mg。
12.根据权利要求8-11任一项所述的药物组合物，其中，在药物组合物的每一单位制剂中，伏美替尼或其药学上可接受的盐的含量为40mg。
13.根据权利要求1-12任一项所述的药物组合物，其中，进一步包含至少一种第二治疗剂。
14.根据权利要求13所述的药物组合物，其中，所述第二治疗剂选自化疗药物、靶向抗肿瘤药物、抗体药物和免疫治疗药物。
15.包含治疗有效量的伏美替尼或其药学上可接受的盐和任选的药学上可接受的载体的药物组合物在制备用于治疗和/或预防由her2外显子20插入突变和/或由egfr罕见突变介导的疾病的药物中的用途。
16.伏美替尼或其药学上可接受的盐在制备用于治疗和/或预防由her2外显子20插入突变和/或由egfr罕见突变介导的疾病的药物中的用途。
17.伏美替尼或其药学上可接受的盐和至少一种第二治疗剂联合用于制备治疗和/或预防由her2外显子20插入突变和/或由egfr罕见突变介导的疾病的药物的用途。
18.根据权利要求15-17任一项所述的用途，所述药学上接受的盐为甲磺酸盐。
19.根据权利要求15所述的用途，其中，所述药物组合物中伏美替尼或其药学上可接受的盐的含量为80mg-400mg，例如为80mg、90mg、100mg、110mg、120mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg、200mg、210mg、220mg、230mg、240mg、250mg、260mg、270mg、280mg、290mg、300mg、310mg、320mg、330mg、340mg、350mg、360mg、370mg、380mg、390mg或400mg。
20.根据权利要求15或19所述的用途，其中，所述药物组合物中伏美替尼或其药学上可接受的盐的含量为80mg、160mg、240mg或320mg。
21.根据权利要求15、19-20任一项所述的用途，其中，所述药物组合物中伏美替尼或其药学上可接受的盐的含量为80mg。
22.根据权利要求15、19-20任一项所述的用途，其中，所述药物组合物中伏美替尼或其药学上可接受的盐的含量为160mg。
23.根据权利要求15、19-20任一项所述的用途，其中，所述药物组合物中伏美替尼或其药学上可接受的盐的含量为240mg。
24.根根据权利要求15、19-23任一项所述的用途，其中，所述药物组合物以片剂或者胶囊的制剂形式存在。
25.根据权利要求24所述的用途，其中，在每一单位制剂中，伏美替尼或其药学上可接受的盐的含量为10mg-400mg，例如为10mg、20mg、30mg、40mg、50mg、60mg、70mg、80mg、90mg、100mg、110mg、120mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg、200mg、210mg、220mg、230mg、240mg、250mg、260mg、270mg、280mg、290mg、300mg、310mg、320mg、330mg、340mg、350mg、360mg、370mg、380mg、390mg或400mg。
26.根据权利要求24或25所述的用途，其中，在每一单位制剂中，伏美替尼或其药学上可接受的盐的含量为20mg-320mg。
27.根据权利要求24-26任一项所述的用途，其中，在每一单位制剂中，伏美替尼或其药学上可接受的盐的含量为20mg、40mg、80mg、160mg、240mg或320mg。
28.根据权利要求24-27任一项所述的用途，其中，在每一单位制剂中，伏美替尼或其药学上可接受的盐的含量为40mg。
29.根据权利要求15、19-28任一项所述的用途，其中，所述药物组合物进一步包含至少一种第二治疗剂。
30.根据权利要求17或29所述的用途，其中，所述第二治疗剂选自化疗药物、靶向抗肿瘤药物、抗体药物和免疫治疗药物。
31.根据权利要求15-30任一项所述的用途，其中，所述疾病为癌症，例如肺癌，例如非小细胞肺癌(nsclc)。
32.根据权利要求15-31任一项所述的用途，其中，所述疾病为局部晚期非小细胞肺癌或转移性非小细胞肺癌。
33.根据权利要求15-31任一项所述的用途，其中，所述疾病为初治非小细胞肺癌或经治非小细胞肺癌。
34.根据权利要求15-33任一项所述的用途，其中，所述her2外显子20插入突变为选自erbb2 a775_g776insyvma突变、erbb2v777_g778insgc突变和erbb2 p780_y781insgsp突变中的至少一种。
35.根据权利要求15-33任一项所述的用途，其中，所述egfr罕见突变为选自egfrg719s突变、egfr s768i突变、egfr g724s突变、egfr l861q突变和egfr g719s/t263p突变中的至少一种。
36.治疗和/或预防由her2外显子20插入突变和/或由egfr罕见突变介导的疾病的方法，其中对于所需的患者给予治疗有效量的伏美替尼或其药学上可接受的盐。
37.治疗和/或预防疾病的方法，其中，对于her2外显子20插入突变和/或egfr罕见突变阳性的患者给予治疗有效量的伏美替尼或其药学上可接受的盐。
38.治疗局部晚期非小细胞肺癌或转移性非小细胞肺癌(nsclc)的方法，其中对于所需的患者给予治疗有效量的伏美替尼或其药学上可接受的盐。
39.治疗局部晚期非小细胞肺癌或转移性非小细胞肺癌(nsclc)的方法，其中对于her2外显子20插入突变和/或egfr罕见突变确...
【专利技术属性】
技术研发人员：罗会兵，李庆，
申请(专利权)人：上海艾力斯医药科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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