【技术实现步骤摘要】
本公开涉及注射用药物组合物，其包含抗体药物偶联物，所述抗体药物偶联物包含相连接的抗体部分、中间接头部分和细胞毒药物部分。本公开还涉及所述注射用药物组合物在制备用于治疗癌症的药物中的用途。
技术介绍
1、her2(human epidermal growth factor receptor 2，人类表皮生长因子受体2)，也称为erbb-2(receptor tyrosine-protein kinase erbb-2)，是人类表皮生长因子受体(her/egfr/erbb)家族的成员，该家族包括egfr(erbb-1)、her2/c-neu(erbb-2)、her3(erbb-3)和her4(erbb-4)。her2蛋白具有细胞外配体结合结构域(domain i-iv)、跨膜结构域和细胞内结构域。her2与其它三种受体(erbb-1、erbb-3、erbb-4)的任何一种形成异源二聚体，二聚化导致受体胞质结构域内酪氨酸残基的自磷酸化，并激活多种信号通路，包括mapk(mitogen-activated protein kinase)、pi3k/akt(phosphoinositide 3-kinase)、pkc(protein kinase c)、stat(signal transducer and activator of transcription)。her2基因的扩增或过表达在某些侵袭性乳腺癌的发生和发展中起重要作用，15％-30％的乳腺癌患者为her2阳性，her2是乳腺癌患者重要生物标志物和治疗靶标。此外，7％-34％的胃
2、抗体药物偶联物(antibody-drug conjugate，adc)是结合了治疗性抗体的高特异性和细胞毒药物的高杀伤活性的一类药物，其中治疗性抗体部分与细胞毒药物部分通过中间的接头部分连接。目前全球范围内已有至少十款adc药物上市，其中brentuximabvedotin、polatuzumab vedotin与enfortumab vedotin的抗体部分分别针对靶点cd30、cd79b与nectin-4，trastuzumab emtansine与trastuzumab deruxtecan的抗体部分针对her2靶点，gemtuzumab ozogamicin与inotuzumab ozogamicin的抗体部分分别针对cd33和cd22靶点，sacituzumab govitecan的抗体部分针对trop2靶点，最新获批的belantamabmafodotin和loncastuximab tesirine分别针对bcma和cd19靶点。细胞毒药物部分：brentuximab vedotin、polatuzumab vedotin、enfortumab vedotin和belantamabmafodotin均采用作用于微管的奥利斯他汀类(auristatins)，trastuzumab emtansine采用作用于微管的美登素类(maytansinoid)毒素分子，gemtuzumab ozogamicin与inotuzumab ozogamicin采用作用于dna的卡奇霉素类(calicheamicins)毒素分子，trastuzumab deruxtecan和sacituzumab govitecan均采用喜树碱类毒素分子，loncastuximab tesirine则采用作用于dna的pbd二聚体。中间接头部分：trastuzumabemtansine、belantamab mafodotin采用不可断裂接头，其余八个分子都采用可断裂的接头。
3、艾日布林(eribulin，下式i)为天然海洋产物halichondrin b的一种合成类似物，其可抑制微管生长期，其通过基于微管蛋白的抗有丝分裂机制发挥作用，导致g2/m细胞周期的停滞、有丝分裂纺锤体的破坏，并最终在长期的有丝分裂阻滞后导致细胞凋亡。艾日布林目前已获批用于转移性乳腺癌和软组织肉瘤的治疗。
4、
5、adc类药物结合了细胞毒小分子的高效能和抗体对特定肿瘤细胞的高选择性的双重优点，当前仍然存在开发可以针对更多适应症的高效低毒的adc药物的需求。
技术实现思路
1、含抗体药物偶联物(adc)的药物组合物
2、本公开提供了一种注射用药物组合物，其包含抗体药物偶联物，其中，抗体或其抗原结合片段与细胞毒药物艾日布林或其衍生物相偶联；优选地，所述抗体或其抗原结合片段特异性结合her2。
3、在一个方面，本公开提供了一种注射用药物组合物，其包含通式为ab-(l-u)n的抗体药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中ab表示抗体部分，l表示接头部分，u表示细胞毒药物部分，n为选自1至10的整数或小数。在某些实施方案中，抗体部分ab与接头部分通过特定官能团连接，该抗体部分可以与抗原特异性结合。
4、在一个方面，本公开提供了注射用药物组合物，其包含通式为ab-(l-u)n的抗体药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中细胞毒药物部分u与抗体部分ab通过接头部分l偶联。在一些具体实施方案中，所述抗体药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中每一个细胞毒药物部分u与抗体部分ab通过一个接头部分l偶联。本公开的接头部分l可以通过本领域已知的任何方法与抗体部分连接，优选接头部分与抗体部分通过巯基和/或氨基连接。在一些更优选的实施方案中，本公开的接头部分通过巯基与抗体部分相连。
5、在一个方面，本公开提供了注射用药物组合物，其包含通式为ab-(l-u)n的抗体药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中细胞毒药物部分u与抗体部分ab通过接头部分l偶联，所述接头部分可以是可切割的接头或者不可切割的接头。在一些实施方案中，本公开的接头部分为可切割的接头，例如可以是依赖低ph值降解型(包括腙键、碳酸酯键等)、蛋白酶解型(包括肽基键)或者依赖高谷胱甘肽浓度降解型(包括二硫键)等。可切割接头可以在靶细胞内断裂，从而释放细胞毒药物。在另一些实施方案中，本公开的接头部分为不可切割的接头，例如可以是马来酰亚氨基己酰基等。
6、在一个方面，本公开提供了一种注射用药物组合物，其包含通式为ab-(l-u)n的抗体药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中抗体部分ab与一个或更多个细胞毒药物部分u偶联，细胞毒药物例如可以选自生物碱类、抗代谢类、抗肿瘤抗生素类、烷化剂类及铂类等，优选的细胞毒性药物为微管抑制剂类细胞毒药物(包括美登素类、奥利斯他汀类、艾日布林类等)或者作用于dna的细胞毒药物(包括卡奇霉素类、duocarmycin类、pbd(pyrrolobenzodiazepine)类、拓扑异构酶i抑制剂类等)。
7、在一些具体实施方案中，所述注射用药物组合物中，通式为ab-(l-u)n的抗体药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的细胞毒药物部分u为微管抑制剂。...
【技术保护点】
1.一种注射用药物组合物，其包含下式IV-1所示的抗体药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
2.根据权利要求1所述的注射用药物组合物，其中，所述抗HER2抗体或其抗原结合片段包含重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包含SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列，所述轻链可变区包含SEQID NO:8所示的氨基酸序列。
3.根据权利要求1所述的注射用药物组合物，其中，所述抗HER2抗体包含重链和轻链，所述重链包含SEQ ID NO:9所示的氨基酸序列，所述轻链包含SEQ ID NO:10所示的氨基酸序列。
4.根据权利要求1所述的注射用药物组合物，其中，所述抗HER2抗体为曲妥珠单抗。
5.根据权利要求1所述的注射用药物组合物，其中，所述n为3-8。
6.根据权利要求5所述的注射用药物组合物，其中，所述n为3.5-4.5、或7-8。
7.根据权利要求5所述的注射用药物组合物，其中，所述n为2.2、2.7、3、3.3、3.4、3.9、4、5、6、7、7.1、7.5、7.8或8。
8.根据权利要求1
9.根据权利要求1所述的注射用药物组合物，其中，所述注射用药物组合物还包括可药用载体。
10.根据权利要求9所述的注射用药物组合物，其中，所述可药用载体包括赋形剂、稀释剂、包封材料、填充剂、缓冲剂、稳定剂和/或其它试剂。
11.根据权利要求1所述的注射用药物组合物，其中，所述注射用药物组合物是稳定的。
12.权利要求1所述的注射用药物组合物在制备用于治疗癌症的药物中的用途。
13.根据权利要求12所述的用途，其中，所述癌症为HER2阳性癌症。
14.根据权利要求12所述的用途，其中，所述癌症为乳腺癌、胃癌、卵巢癌、胰腺癌或食管癌。
15.一种制品，其包括含有权利要求1-11中任一项所述的注射用药物组合物的管形瓶。
16.根据权利要求15所述的制品，其中，所述制品还包括药品说明书。
...【技术特征摘要】
1.一种注射用药物组合物，其包含下式iv-1所示的抗体药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
2.根据权利要求1所述的注射用药物组合物，其中，所述抗her2抗体或其抗原结合片段包含重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包含seq id no:7所示的氨基酸序列，所述轻链可变区包含seqid no:8所示的氨基酸序列。
3.根据权利要求1所述的注射用药物组合物，其中，所述抗her2抗体包含重链和轻链，所述重链包含seq id no:9所示的氨基酸序列，所述轻链包含seq id no:10所示的氨基酸序列。
4.根据权利要求1所述的注射用药物组合物，其中，所述抗her2抗体为曲妥珠单抗。
5.根据权利要求1所述的注射用药物组合物，其中，所述n为3-8。
6.根据权利要求5所述的注射用药物组合物，其中，所述n为3.5-4.5、或7-8。
7.根据权利要求5所述的注射用药物组合物，其中，所述n为2.2、2.7、3、3.3、3.4、3.9、4、5、6、7、7.1、7.5、7....
【专利技术属性】
技术研发人员：陈天玺，徐同杰，唐小齐，丰巍伟，张正平，
申请(专利权)人：正大天晴药业集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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