含活性成分混合物的组合物及其制备方法技术

基于活性成分的包衣颗粒，其中核心和包衣均含活性成分，核心中含有第一活性成分，而包衣中含有本性不同的第二活性成分。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及含两种活性成分的包衣颗粒，其制备方法，及含该颗粒的多颗粒片剂。在单位剂型中含两种活性成分的药剂形式早已存在，例如明胶胶囊或片剂。在这些药剂形式中，第一种选择方案是分别配制各个活性组分。然后这两个群体或是不经事先混合就压制成双层药片的形式，这在技术上复杂并且需要特殊的材料以进行压制；或是在压制前先进行混合，然后置于明胶胶囊或小药囊中。第二种选择方案是同时配制两种活性成分，例如将其混合，随后是成粒步骤，形成的产物可以进行压制、放入明胶胶囊或放入小药囊。这些混合物常常难以控制，因为它们将大小、质量和形式各自不同的几个活性成分和赋形剂的群体合在一起。由此造成了分离的危险增加，导致两种活性颗粒群体在其混合期间或混合后的药学操作期间，例如在压制或放入明胶胶囊期间，逐渐发生分层。最终的单位剂型中两种活性成分的含量都极其变化不定。选择活性成分和赋形剂的群体需要极其小心，但仍不足以完全消除这一危险。在活性成分的混合物的情形，由于另一群体的存在，分离的危险已经很高，如果最高剂量的活性成分与最低剂量的活性成分之间的剂量比高，特别是该比值等于或大于5，优选等于或大于10时，则分离的危险变得更为严重。为了抵消这种不利的剂量比并保持各级分的各自质量比接近于1，经常向最低剂量的级分中加入活性成分用以成粒的稀释剂。向颗粒配方中加入稀释剂导致患者要服用的药物剂型的单元尺寸和重量增加，这造成了在配制药物产品时另一个需要克服的障碍，并且使吞咽困难的患者更难服用。在活性成分组合物中至少一种活性成分，甚至两种活性分，需要包衣来遮盖其令人不快的味道的情形，出现了第二个困难。在这种情形，颗粒的尺寸由于遮盖味道的聚合物包衣而增大。因此，最好是有这样一种组合物，它不存在上述的在质量和尺寸方面，以及适当时在含量方面不均匀性的危险，而且适合任何后继的配制操作，例如压制、放入明胶胶囊中或包衣。为解决这一问题，本申请人发展了一种将两种本性不同的活性成分结合在一起的包衣颗粒，它们分别是作为全部或部分核心的组分的第一种活性成分，和作为全部或部分包衣的组分的第二活性组分。在本说明书的其余部分，“包衣”代表含至少一个涂层的包膜。如果该包衣由几层构成，则每层应有相同的成分，利用喷涂法施加在核心上。但是应该指出，因为目的之一是得到尺寸尽可能小的包衣颗粒，所以颗粒最好是用单层包覆。围绕着核心施加的包衣要与附加的功能层相区分，所述附加层随后将会得到，它代表施加在基本包衣上的附加层。换言之，根据本专利技术，同一颗粒结合两种不同的活性成分使得有可能解决上述与所用颗粒在尺寸和形状方面的群体不均匀性有关的问题。因此本专利技术涉及一种以活性成分为基础的包衣颗粒，该颗粒中核心和包衣都含有活性成分，其中核心含有第一活性成分，而包衣含有本质上不同的第二活性成分。申请人在专利申请02/39981中曾经展示了一种基本上球形的微粒，它由包覆着至少一个涂层的核心构成，核心和涂层各含80-95％重量的活性成分，余下的直至100％由至少一种粘合剂构成。根据该文献，构成核心的活性成分与涂层中包含的相同。此外，实施例中只叙述了基于单一活性成分的实施方案。因此，为了解决活性成分含量不均匀的问题，如果两种活性成分在包衣颗粒中的浓度不同，则核中包含以最高剂量存在的活性成分，而包衣中包含以最低剂量存在的活性成分。在一项有利的实施方案中，以最高剂量存在的活性成分(第一活性成分)和以最低剂量存在的活性成分(第二活性成分)之间的剂量比等于或大于5，优选等于或大于10。该包衣颗粒含有两种活性成分，它们可以选自任何化合的族系，例如胃肠镇静药、抗酸药、镇痛药、消炎药、冠状血管扩张药、外围和脑血管扩张药、抗感染药、抗生素、抗病毒药、抗寄生虫药、抗癌药、抗焦虑药、精神安定药、中枢神经系统兴奋剂、抗抑郁药、抗组胺药、止泻药、缓泻药、营养补充剂、免疫抑制剂、降血胆固醇药、激素、酶、解痉药、抗心绞痛药、影响心律的药品、用于治疗动脉高血压的药物、抗偏头痛药、影响血液凝结性的药物、抗癫痫药、肌肉松弛药、用于治疗糖尿病的药物、用于治疗甲状腺机能障碍的药物、利尿剂、食欲抑制药、抗哮喘药、祛痰药、镇咳药、粘液调节剂、减充血药、催眠药、止呕药、造血药、促尿酸尿药、植物提取物和造影剂，或任何其它族系的化合物，结合在片剂内的活性成分可以选自相同或不同族系化合物。制药工业特别研究了包括相同或不同族系药物的组合物，以用于治疗需要几种特性产物的联合处方的严重病理状况，因为它们通过减少患者要服用的单元数目有利于坚持治疗，并且有时可以得到协同效应。活性成分的组合物在止痛领域特别有用，此时希望通过将两种效力适当的止痛药相组合，例如羟考酮与对乙酰氨基酚、氢可酮与对乙酰氨基酚、对乙酰氨基酚与曲马多相组合，或者利用一种阿片类止痛药(例如羟考酮)与一种阿片类受体拮抗剂(例如纳洛酮或纳曲酮)结合形成的组合物，对治疗疼痛产生协同作用，从而避免由于药物成瘾而不正确地使用药物。在抗溃疡药方面，优选的组合物中将一种抗酸药与一种抗溃疡药组合，例如抗酸药和奥美拉唑或兰索拉唑组合，抗酸药和法莫替丁或雷尼替丁组合。在降血胆固醇药和抗糖尿病药方面，优选的组合中将非诺贝特与二甲双胍或者非诺贝特与辛伐他汀组合。还特别研究了其它领域，例如能有效对抗艾滋病的药物产品或抗癌药物。根据本专利技术，包衣颗粒的成分将随所用的活性成分的颗粒尺寸和各活性成分在最终包衣颗粒中的含量而变。在第一种实施方案中，核心中含100％重量的第一活性成分，而包衣中含60-99％重量、最好是80-99％重量的第二活性成分，其余的直至100％由至少一种粘合剂和任选存在的一种抗静电剂组成。在此第一实施方案中，包衣中直至100％的剩余物也可以只由粘合剂组成。在第二实施方案中，核心中含60-99％重量、优选80-99％重量的第一活性成分，而包衣中含60-99％重量、优选80-95％重量的第二活性成分，核心和包衣中其余的直至100％由至少一种粘合剂和任选存在的抗静电剂组成。在此第二实施方案中，核心和包衣中其余部分直至100％重量可以只由粘合剂组成，该粘合剂可以相同或不同。如上所述，在所有情形里均可考虑向用于包衣的悬浮液或溶液中添加抗静电剂。粘合剂的选择将不仅决定于它将活性成分的颗粒彼此粘结在包衣核心中的能力，也取决于所希望的包衣核心的功能特性，是否存在后继的功能性包衣。“功能特性”一词特别是、但是非限制性地表示遮盖味道和改变或不改变活性成分释放的性质。实际上，粘合剂特别是选自纤维素聚合物、丙烯酸聚合物、聚乙烯吡咯烷酮、乙烯基吡咯烷酮共聚物、聚乙烯醇、藻酸、藻酸钠、淀粉、预胶化淀粉、蔗糖及其衍生物、瓜耳胶、聚乙二醇以及它们的混合物。在制备核心或包衣时，喷涂在溶剂中的粘合剂，该溶剂选自水和有机溶剂，例如乙醇、异丙醇或丙酮，单独使用或以混合物形式使用。如上所述，核心和包衣中含有抗静电剂，其含量原则上可以为核心重量的最多10％，优选最多达3％，以及包衣重量的最多10％，优选最多达3％，它们可以选自微粒化或非微粒化的滑石、胶体二氧化硅(Aerosil200)、处理过的二氧化硅(AerosilR972)或沉淀法二氧化硅(SyloidFR244)，以及它们的混合物。藉助于这种由核心和包覆核心使其基本上成球形的一个涂层所组成本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种以活性成分为基础的包衣颗粒，其中核心和包衣都含有活性成分，核心中含第一活性成分，而包衣中含有本质不同的第二活性成分。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：P舍纳维耶，D马雷沙尔，
申请(专利权)人：爱的发，
类型：发明
国别省市：FR[法国]