【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于生物医药领域，具体涉及一种降解受体酪氨酸激酶的双功能化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或多晶型物，该类化合物通过降解受体酪氨酸激酶，特别是盘状结构域受体(discoidin domain receptors，ddrs)，调控下游关键蛋白并进一步起到治疗相关疾病的作用，并显示突出的抑制肿瘤细胞增殖的能力。
技术介绍
1、受体酪氨酸激酶(receptor tyrosine kinases，rtks)位于细胞表面，是一种对多种信号分子例如生长因子、细胞因子和激素具有高度亲和力的受体。作为酪氨酸激酶家族的重要组成部分，受体酪氨酸激酶通过催化下游蛋白酪氨酸磷酸化而参与细胞信号转导。目前已知的rtks有五十多种，可分为20个不同亚族，包括表皮生长因子受体亚族、血管内皮生长因子受体亚族、肝细胞生长因子受体亚族等。他们分别在控制细胞增殖、迁移、分化和代谢过程中起着非常重要的作用。在蛋白结构上，rtks由三个组成部分构成，包括配体结合位点的细胞外结构域(ecd)、疏水的α螺旋区跨膜域以及含有酪氨酸蛋白激酶活性的胞内结构域，而胞内结构域又可以分为近膜结构域、酪氨酸激酶域和羧基末端。(trenker andjura，curr opin cell biol.2020，63:174–185.)一般生理状态下，非活化的受体酪氨酸激酶以单体形式存在；当其细胞外结构域与信号分子结合时，受体分子单体在细胞膜上二聚化或寡聚化，细胞内结构域的酪氨酸残基磷酸化，激酶的功能被激活，其末端形成一个信号复合物。胞内结构域磷酸化的酪氨酸部位成为细胞
2、rtk信号的失调可以导致细胞的多种异常状态，rtk失调在类癌细胞的发育和调控上起着重要作用。rtk变异会激活一系列下级关联反应，破坏细胞生长/增殖和细胞死亡之间的平衡，触发rtks失调驱动的肿瘤发生。在人类癌症中，导致组成性rtk激活失调主要机制包括功能获得突变、基因组扩增、染色体重排、自分泌激活及激酶结构域重复。很多实验证明了酪氨酸激酶家族与肿瘤的发病有着密切的关系，抑制受体酪氨酸激酶是治疗癌症的有效措施。因此，rtks成为开发肿瘤治疗手段的重要靶点。很多种基于小分子化合物或者单抗的rtk抑制剂被开发成治疗各种肿瘤的药物(punit s.oncogene 2021，40(24):4079-4093)。相对于传统的化疗药物，rtk抑制剂(tki)具有选择性高、副作用少等优点，但是这种信号转导抑制剂只能阻断肿瘤细胞的部分信号途径，其他信号途径的代偿机制往往使得治疗效果减弱。另外，靶向药物tki的应用可能导致肿瘤出现耐药性，大大降低了治疗效果。酪氨酸激酶抑制剂耐药的分子机制包括激酶的过表达和突变、药物摄取、药物结合、三磷酸腺苷结合转运蛋白介导的药物外排、dna修复机制缺陷、异常信号通路的活化、表观遗传修饰和肿瘤微环境等。因此，开发针对rtks失调导致的各种疾病的新方法和技术手段是迫切需要的。
3、盘状结构域受体(discoidin domain receptors，ddrs)作为受体酪氨酸激酶(rtks)中的一员，在控制细胞增殖和分化的信号转导通路中扮演重要的角色，ddrs的失调与多种疾病有密切的联系，包括癌症、神经系统变性、慢性炎症和纤维化等。ddrs能促进肿瘤细胞恶性增殖并与肿瘤细胞的侵袭和转移有关。对ddr调控手段的深入研究能为临床上预防和治疗肿瘤等疾病的发生开辟一条新的途径。据研究，包括ddr1和ddr2在内的ddr家族成员，在各种组织中表达广泛。其中，ddr1主要表达在肺、肾、结肠、脑的上皮细胞、平滑肌细胞、成纤维细胞、少突胶质细胞和巨噬细胞，而ddr2则主要表达在肾脏、皮肤、肺、心脏和结缔组织中的成纤维细胞、肌成纤维细胞、平滑肌细胞和软骨细胞。
4、ddrs由三个主要的结构域构成，它们分别为细胞外配体结合区域、跨膜区域和细胞内含酪氨酸激酶区域。其中，胞外域由可以结合配体胶原蛋白的盘状结构域和类盘状结构域组成；跨膜域包括胞外近膜域和跨膜螺旋区，该区域可以介导非依赖胶原的受体二聚化(yeung da，jmol biol.2019；431:368-390)；胞内域包括胞内近膜域和催化酪氨酸激酶域。另外，ddrs具有与其他rtk不同的激活机制，它们需要胶原蛋白结合刺激来启动下游通路，导致自身磷酸化。ddrs激活过程具有胶原蛋白特异性，即ddr1和ddr2需要不同类型的胶原蛋白活化。ddr1优先与胶原蛋白i-v和viii胶原结合，对x型胶原则亲和力较低。研究表明，ddr1的功能主要是通过三条途径实现，它们分别为经典的胶原-ddr1信号通路，其依赖ddr1激酶活性，直接影响下游分子shc、nck2、shp-2等；或者，依赖胶原结合但是不依赖ddr1激酶活性的非经典ddr1信号通路；或者，即不依赖胶原刺激也不依赖ddr1激酶活性就可以发挥作用。
5、研究表明，ddr1在肺癌、乳腺癌、脑瘤、卵巢癌、食管癌、头颈部肿瘤、肝癌、睾丸癌等多种肿瘤中均有表达，其高表达与肿瘤预后不良密切相关(rammal h，frontpharmacol.2016；7:55)。例如，非小细胞肺癌患者的癌细胞组织中ddr1表达与死亡率呈正相关，ddr1在肺癌组织中表达及磷酸化水平均明显升高。对171例非小细胞肺癌的免疫组化分析表明，ddr1在侵略性非小细胞肺癌中的阳性率高达61％(yang sh.oncol rep.2010；24:311-319)。同时，ddr1能促进多种恶性肿瘤细胞的增殖与生长。例如，在人结肠癌和乳腺癌中，ddr1可以通过下游信号蛋白ras/raf/erk以及pi3k/akt通路的激活，上调抗凋亡蛋白bcl-xl，进而使得癌细胞在毒性应激状态下存活(matadagsp.medicinal chemistryresearch，2021，30(3):535-551)。
6、天然iv型胶原激活的ddr1在乳腺癌mda-mb-231细胞系中可以诱导癌细胞中cd9的表达增加，进而导致癌细胞发生迁移；还通过ddr1和src依赖的途径诱导基质金属蛋白酶-2和金属蛋白酶-9分泌和侵袭，提高其细胞表达水平，ddr1激活对乳腺癌细胞的侵袭能力和代谢活动具有重要作用。同样地，ddr1引起的这两种金属蛋白酶的上调也是肝癌细胞转移和侵袭的必要条件(lee，jh.sci.rep.2018，8，1)。另外，体内体外实验表明了ddrs涉及肿瘤细胞的分化；进一步的，它们还通过破坏正常的细胞-基质中的信号传递促进细胞恶性转化及肿瘤侵袭、转移的作用，可以帮助肿瘤在周围建立屏障，防止t细胞浸润和杀伤肿瘤细胞的作用。研究表明，ddr1可以通过促进上皮细胞-间充质细胞转化增加非小细胞肺癌细胞的侵袭和迁移能力；ddr1还可以通过调控t细胞、cd本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种双功能化合物，其特征在于，所述化合物具有如X-L-Y所示的结构，所述X、L、Y部分之间通过共价键连接；其中，
2.根据权利要求1所述的双功能化合物，其特征在于，所述X部分选自如下X1-X6所示的结构，其中，波折线表示X部分与L部分进行共价键连接的位置；
3.根据权利要求1或2所述的双功能化合物，其特征在于，所述Y部分为VHL配体，所述Y部分选择如下Y1-Y3所示的结构，其中，星号(*)位置表示Y部分与L部分共价键连接的位置；
4.根据权利要求1或2所述的双功能化合物，其特征在于，所述Y部分为E3连接酶Cereblon的配体，所述Y部分选自哌啶-2,6-二酮类化合物、沙利度胺或其衍生物、来那度胺或其衍生物、泊马度胺或其衍生物。
5.根据权利要求4所述的双功能化合物，其特征在于，所述Y部分具有如下Y4-Y8所示的结构，其中，星号(*)位置表示Y部分与L部分共价键连接的位置；
6.根据权利要求1-5任一项所述的双功能化合物，其特征在于，所述L部分为共价键，直接连接所述X部分和Y部分；
7.根据权利要求1-6
8.一种降解受体酪氨酸激酶的药物组合物，其特征在于，包含权利要求1-7任一项所述双功能化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、对映异构体、溶剂化物、多晶型物、同位素标记物或者前药。
9.根据权利要求8所述的药物组合物，所述药物组合物还包括至少一种的生物活性剂；
10.权利要求1-7任一项所述双功能化合物或者权利要求8或9所述药物组合物用于制备降解或抑制受体酪氨酸激酶的制剂的用途。
11.根据权利要求10所述的用途，其特征在于，所述受体酪氨酸激酶包括野生型或局部变异盘状结构域受体(DDR)，尤其是DDR1和/或DDR2。
12.权利要求1-7任一项所述双功能化合物或者权利要求8或9所述药物组合物用于制备预防、诊断或治疗受体酪氨酸激酶(RTK)相关疾病或病症的药物的用途。
13.根据权利要求12所述的用途，其特征在于，所述受体酪氨酸激酶(RTK)相关疾病或病症包括与DDR1或DDR2异常表达相关的癌症、免疫相关疾病、纤维化疾病、神经退化性疾病或炎症性疾病。
14.根据权利要求13所述的用途，其特征在于，所述癌症包括胃癌、肠癌、食道癌、头颈癌、肺癌、肝癌，脑癌，乳腺癌、结直肠癌、皮肤癌、甲状腺癌，前列腺癌，软组织癌，子宫内膜癌、子宫癌、睾丸癌、宫颈癌、卵巢癌、输卵管肿瘤、白血病、鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、肾细胞癌、膀胱癌、肾癌、胰腺癌、淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、黑素瘤、骨髓增生性疾病、肉瘤、血管肉瘤、外周神经上皮瘤、神经胶质瘤、星形细胞瘤、少突神经胶质瘤、室管膜瘤、成胶质细胞瘤、成神经细胞瘤、神经节细胞瘤、神经节神经胶质瘤、成神经管细胞瘤、松果体细胞肿瘤、脑膜瘤、脑膜肉瘤、神经纤维瘤或神经鞘瘤。
15.根据权利要求13所述的用途，其特征在于，所述炎症性疾病和免疫相关疾病包括类风湿性关节炎、自身免疫性脑脊髓炎、强直性脊柱炎、中轴型脊椎关节炎、银屑病、系统性红斑狼疮、多发性硬化症、重症肌无力、复发性口腔溃疡、川崎病、脊柱关节炎、视神经脊髓炎、白塞病、狼疮性肾炎、家族性地中海热、溃疡性结肠炎、自身免疫性肝炎、哮喘、动脉硬化或克罗恩病。
16.根据权利要求13所述的用途，其特征在于，所述神经退行性疾病包括阿兹海默病、肌肉萎缩性侧索硬化症、共济失调毛细血管扩张症、牛海绵状脑病、克雅二氏病、亨丁顿舞蹈症、小脑萎缩症、多发性硬化症、帕金森氏病、原发性侧索硬化、脊髓性肌萎缩症、脑缺血、痉挛性截瘫或重症肌无力。
...【技术特征摘要】
1.一种双功能化合物，其特征在于，所述化合物具有如x-l-y所示的结构，所述x、l、y部分之间通过共价键连接；其中，
2.根据权利要求1所述的双功能化合物，其特征在于，所述x部分选自如下x1-x6所示的结构，其中，波折线表示x部分与l部分进行共价键连接的位置；
3.根据权利要求1或2所述的双功能化合物，其特征在于，所述y部分为vhl配体，所述y部分选择如下y1-y3所示的结构，其中，星号(*)位置表示y部分与l部分共价键连接的位置；
4.根据权利要求1或2所述的双功能化合物，其特征在于，所述y部分为e3连接酶cereblon的配体，所述y部分选自哌啶-2,6-二酮类化合物、沙利度胺或其衍生物、来那度胺或其衍生物、泊马度胺或其衍生物。
5.根据权利要求4所述的双功能化合物，其特征在于，所述y部分具有如下y4-y8所示的结构，其中，星号(*)位置表示y部分与l部分共价键连接的位置；
6.根据权利要求1-5任一项所述的双功能化合物，其特征在于，所述l部分为共价键，直接连接所述x部分和y部分；
7.根据权利要求1-6任一项所述的双功能化合物，其特征在于，所述化合物选自如下结构中的任一个：
8.一种降解受体酪氨酸激酶的药物组合物，其特征在于，包含权利要求1-7任一项所述双功能化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、对映异构体、溶剂化物、多晶型物、同位素标记物或者前药。
9.根据权利要求8所述的药物组合物，所述药物组合物还包括至少一种的生物活性剂；
10.权利要求1-7任一项所述双功能化合物或者权利要求8或9所述药物组合物用于制备降解或抑制受体酪氨酸激酶的制剂的用途。
11.根据权利要求10所述的用途，其特征在于，所述受体酪氨酸激酶包括野生型或局部变异盘状结构域受体(d...
【专利技术属性】
技术研发人员：苏向东，王金戌，齐非，辛超，高亚坤，温天乐，郭亭亭，
申请(专利权)人：泰比棣医药科技石家庄有限公司，
类型：发明
国别省市：
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