【技术实现步骤摘要】
技术介绍
1、基于分离的抗原大分子(例如，第一代脑膜炎球菌、肺炎球菌和嗜血杆菌多糖疫苗)的疫苗代表了相较于基于减毒活疫苗或灭活生物体疫苗的早期疫苗调配物的显著改进。
2、纯化的大分子明显更易于制造、具有改进的安全特性并且可以产生更有效的特异性免疫应答(例如，纯化的大分子可以针对更加保守或对发病机制很重要的抗原)。此外，纯化的大分子为疫苗生产提供了简化的模板，其中免疫应答可以简单通过提供适当的免疫原而针对特定位点或特定生物体。然而，此策略受不便事实的影响-不是每个大分子都会产生强烈的免疫应答。许多脂质、多糖和某些蛋白抗原(和大多数小分子)产生在某些患者群体中固有地较弱、短暂和/或有缺陷的免疫应答(实例包含婴儿或老年人)。这些弱免疫应答被认为是由主要活化b细胞或以其它方式不能活化参与免疫记忆和抗体成熟的t细胞依赖性途径的抗原结构引起的。
技术实现思路
1、本公开涉及用于产生所公开的含有非天然氨基酸的免疫原性组合物的方法、组合物和技术。并入所述非天然氨基酸中的生物正交附着化学实现
2、针对免疫系统的更高效和更有力的抗原呈递、简化的纯化和这些半合成免疫原的更明确限定的结构。
3、在一个实施例中，本公开提供了一种缀合物，所述缀合物包括多肽和抗原，其中所述多肽是包括至少一个t细胞活化表位和至少一个非天然氨基酸或“nnaa”的载体蛋白，其中所述抗原与所述nnaa缀合。在另一个实施例中，所述载体蛋白包括来自蛋白质的至少一个t细胞活化表位，所述蛋白质选自由以下组
4、在一个相关实施例中，所述缀合物包括多肽和抗原，其中所述多肽是包括至少一个t细胞活化表位和至少一个nnaa，并且优选地至少两个nnaa，的载体蛋白，其中所述抗原与所述至少一个nnaa缀合，并且进一步地，其中所述至少一个nnaa是带有以下的2,3-双取代的丙酸：在2位处的氨基取代基；以及在3位处的含叠氮基的取代基、含1,2,4,5-四嗪基的取代基或含乙炔基的取代基。
5、在另一个相关实施例中，所述缀合物包括多肽和抗原，其中所述多肽是包括至少一个t细胞活化表位和至少一个nnaa残基，并且优选地至少两个nnaa残基，的载体蛋白，其中所述抗原与所述nna本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种缀合物，其包括多肽和抗原，其中所述多肽是包括至少一个T细胞活化表位和至少两个非天然氨基酸(‘nnAA’)残基的载体蛋白，其中(i)所述载体蛋白包括来自蛋白质的至少一个T细胞活化表位，所述蛋白质选自由以下组成的组：白喉棒状杆菌(Corynebacterium diphtheriae)毒素、破伤风梭菌(Clostridium tetani)破伤风痉挛毒素、流感嗜血杆菌(Haemophilus influenzae)蛋白D和CRM197，并且(ii)所述抗原与所述nnAA残基缀合。
2.根据权利要求1所述的缀合物，其中所述载体蛋白包括4到9个nnAA残基。
3.根据前述权利要求中任一项所述的缀合物，其中至少一个nnAA取代所述天然载体蛋白中的赖氨酸。
4.根据前述权利要求中任一项所述的缀合物，其中所述载体蛋白与SEQ ID NO:1具有至少80％的序列一致性。
5.根据权利要求4所述的缀合物，其中至少一个nnAA取代SEQ ID NO:1的K25、K34、K38、K40、K213、K215、K228、K245、K265、K386、
6.根据前述权利要求中任一项所述的缀合物，其中所述载体蛋白包括氨基酸序列SEQID NO:9。
7.根据前述权利要求中任一项所述的缀合物，其中所述至少一个nnAA为2,3-双取代的丙酸，所述2,3-双取代的丙酸带有：在2位处的氨基取代基；在3位处的含叠氮基的取代基、1,2,4,5-四嗪基取代基或含乙炔基的取代基。
8.根据前述权利要求中任一项所述的缀合物，其中所述nnAA选自2-氨基-3-(4-叠氮基苯基)丙酸(pAF)、2-氨基-3-(4-(叠氮基甲基)苯基)丙酸(pAMF)、2-氨基-3-(5-(叠氮基甲基)吡啶-2-基)丙酸、2-氨基-3-(4-(叠氮基甲基)吡啶-2-基)丙酸、2-氨基-3-(6-(叠氮基甲基)吡啶-3-基)丙酸、2-氨基-5-叠氮基戊酸以及2-氨基-3-(4-(叠氮基甲基)苯基)丙酸或其任何组合。
9.根据前述权利要求中任一项所述的缀合物，其中所述抗原经由三唑连接部分与所述nnAA缀合。
10.一种缀合物，其包括多肽和抗原，其中所述多肽是包括至少一个T细胞活化表位和至少一个非天然氨基酸(nnAA)的载体蛋白，其中所述抗原与所述nnAA缀合，并且进一步地，其中所述至少一个nnAA残基对应于具有式XII结构的氨基酸：
11.根据权利要求10所述的缀合物，其中：W6为叠氮基；Ar为亚苯基，或Ar含有氮杂原子以及任选地至少一个选自N、O和S的另外的杂原子；Q1为1；和/或W5为低级亚烷基。
12.根据前述权利要求中任一项所述的缀合物，其中所述抗原根据式XI或XIa与所述载体蛋白连接：
13.根据前述权利要求中任一项所述的缀合物，其中所述抗原为细菌荚膜多糖；例如来自细菌的荚膜多糖，所述细菌选自由以下组成的组：肺炎链球菌(Streptococcuspneumoniae)、脑膜炎奈瑟氏球菌(Neisseria meningitidis)、流感嗜血杆菌(Haemophilusinfluenzae)、酿脓链球菌(Streptococcus pyogenes)、无乳链球菌(Streptococcusagalactiae)和牙龈卟啉单胞菌(Porphyromonas gingivalis)。
14.根据权利要求12所述的缀合物，其中所述抗原为选自由以下组成的组的肺炎链球菌血清型的荚膜多糖：1、2、3、4、5、6A、6B、7F、8、9V、9N、10A、11A、12F、13、14、15B、16、17F、18C、19A、19F、20、22F、23F、24F、31和33F。
15.根据前述权利要求中任一项所述的缀合物，其中多糖与载体蛋白的比率(w/w)大于1。
16.根据前述权利要求中任一项所述的缀合物，其中所述多肽包含3个或更多个nnAA残基，并且所述缀合物具有至少500kDa的分子量。
17.根据权利要求15所述的缀合物，其中所述多肽(a)为CRM197或包括与SEQ ID NO:1具有至少80％序列一致性的氨基酸序列，并且(b)包括3-9个nnAA残基。
18.根据前述权利要求中任一项所述的缀合物，其中所述缀合物通过蛋白质-抗原-蛋白质连接交联。
19.根据前述权利要求中任一项所述的缀合物，其中所述缀合物具有至少900kDa的分子量。
20.根据权利要求19所述的缀合物，其具有介于900kDa与5MDa之间的分子量。
21.一种用于产...
【技术特征摘要】
1.一种缀合物，其包括多肽和抗原，其中所述多肽是包括至少一个t细胞活化表位和至少两个非天然氨基酸(‘nnaa’)残基的载体蛋白，其中(i)所述载体蛋白包括来自蛋白质的至少一个t细胞活化表位，所述蛋白质选自由以下组成的组：白喉棒状杆菌(corynebacterium diphtheriae)毒素、破伤风梭菌(clostridium tetani)破伤风痉挛毒素、流感嗜血杆菌(haemophilus influenzae)蛋白d和crm197，并且(ii)所述抗原与所述nnaa残基缀合。
2.根据权利要求1所述的缀合物，其中所述载体蛋白包括4到9个nnaa残基。
3.根据前述权利要求中任一项所述的缀合物，其中至少一个nnaa取代所述天然载体蛋白中的赖氨酸。
4.根据前述权利要求中任一项所述的缀合物，其中所述载体蛋白与seq id no:1具有至少80％的序列一致性。
5.根据权利要求4所述的缀合物，其中至少一个nnaa取代seq id no:1的k25、k34、k38、k40、k213、k215、k228、k245、k265、k386、k523或k527。
6.根据前述权利要求中任一项所述的缀合物，其中所述载体蛋白包括氨基酸序列seqid no:9。
7.根据前述权利要求中任一项所述的缀合物，其中所述至少一个nnaa为2,3-双取代的丙酸，所述2,3-双取代的丙酸带有：在2位处的氨基取代基；在3位处的含叠氮基的取代基、1,2,4,5-四嗪基取代基或含乙炔基的取代基。
8.根据前述权利要求中任一项所述的缀合物，其中所述nnaa选自2-氨基-3-(4-叠氮基苯基)丙酸(paf)、2-氨基-3-(4-(叠氮基甲基)苯基)丙酸(pamf)、2-氨基-3-(5-(叠氮基甲基)吡啶-2-基)丙酸、2-氨基-3-(4-(叠氮基甲基)吡啶-2-基)丙酸、2-氨基-3-(6-(叠氮基甲基)吡啶-3-基)丙酸、2-氨基-5-叠氮基戊酸以及2-氨基-3-(4-(叠氮基甲基)苯基)丙酸或其任何组合。
9.根据前述权利要求中任一项所述的缀合物，其中所述抗原经由三唑连接部分与所述nnaa缀合。
10.一种缀合物，其包括多肽和抗原，其中所述多肽是包括至少一个t细胞活化表位和至少一个非天然氨基酸(nnaa)的载体蛋白，其中所述抗原与所述nnaa缀合，并且进一步地，其中所述至少一个nnaa残基对应于具有式xii结构的氨基酸：
11.根据权利要求10所述的缀合物，其中：w6为叠氮基；ar为亚苯基，或ar含有氮杂原子以及任选地至少一个选自n、o和s的另外的杂原子；...
【专利技术属性】
技术研发人员：J·费尔曼，J·海因里希斯，W·陈，
申请(专利权)人：VAXCYTE公司，
类型：发明
国别省市：
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