【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于生物医药，具体涉及neuritin蛋白在制备预防或治疗肝病的药物中的应用。
技术介绍
1、临床上对非外伤性的肝脏疾病的分类和诊断有从病因角度出发的，例如病毒性肝炎、药物性肝炎等，有从病理角度出发的，例如肝脏炎症反应、脂肪肝、肝纤维化、肝硬化等，有结合病因和病理的，例如酒精性脂肪肝等。而非外伤性的肝脏疾病的病变，不论病因如何，基本都会涉及到肝脏中细胞的变性、坏死，炎性细胞浸润，肝脏细胞的再生，纤维结缔组织的修复进而呈现的纤维组织增生(纤维化)。
2、肝炎是肝脏炎症性疾病的统称，由多种致病因素，如病毒、细菌、寄生虫、化学毒物、药物、酒精、自身免疫因素等使肝脏实质细胞受到破坏，肝脏功能受到损害，引起机体一系列不适的症状及肝功能指标异常的疾病。根据病因，肝炎可以分为病毒性肝炎(依据病原学分型为甲型、乙型、丙型、丁型和戊型等)、药物性肝炎、中毒性肝炎、自身免疫性肝炎、酒精性肝炎等。各种肝炎临床表现相似，以乏力、食欲减退、恶心、上腹不适、肝区疼痛为主要表现，部分患者可有黄疸、发热和肝大伴肝功能损害。而各型肝炎病变基本相同，都是以肝细胞的变性(肝细胞水肿、脂肪变性和/或嗜酸性变)、坏死为主，同时伴有不同程度的炎性细胞浸润、肝细胞再生和纤维组织增生。
3、脂肪肝是一种多病因引起肝细胞内脂质蓄积过多的病理状态。当脂肪变性累及1/3以上的肝细胞，或肝内蓄积脂肪含量超过肝湿重的5％～10％，即形成脂肪肝。脂肪肝早期仅见肝细胞脂肪变性，又称单纯性脂肪肝。在脂肪变性的基础上，伴肝细胞变性坏死和炎症细胞浸润，称为脂肪性
4、酒精对肝细胞有较强的直接毒害作用，可使转运到肝脏的脂肪增加，肝内脂肪的分解代谢降低，运出减少，脂肪堆积于肝脏，引起酒精性脂肪肝。与之相对，非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease，nafld)，多由代谢功能紊乱所致，是主要以肝细胞内脂肪过度沉积为主要特征的临床病理综合征，可影响其他慢性肝病的进展，也是2型糖尿病和动脉粥样硬化的风险因素。nafld包括单纯性脂肪肝(nonalcoholic fattyliver，nafl)、非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis，nash)及其相关肝硬化等多个阶段。随着肥胖人群不断增长，nafld发病率呈逐渐增高的趋势。据报道nafld患者中有相当一部分(约20％)会发展为nash，nash与nafl相比危害性更大。nash患者肝脏通常具有脂质沉积、炎症、纤维化三个主要临床病理学特征，而且nash与肝硬化和肝细胞癌风险增加密切相关。
5、肝纤维化是指肝细胞发生坏死及炎症刺激时，肝脏中胶原蛋白等细胞外基质增生和降解失去平衡，进而导致肝脏内纤维结缔组织异常沉积的病理过程。肝纤维化是慢性肝病的重要病理特征，也是进一步向肝硬化发展的中间环节。引起肝纤维化的病因很多，常见病因为病毒性肝炎、酒精性肝炎，非酒精性脂肪性肝炎、药物、化学毒物等。
6、肝硬化是由多种原因引起的一种常见的慢性肝病，由于肝细胞弥漫性变性坏死，继而出现纤维组织增生和肝细胞结节状再生，这三种改变反复交错进行，导致肝小叶结构和血液循环途径逐渐被改建，使肝变形、变硬而形成肝硬化。
7、因此对非外伤性的肝脏疾病的治疗会包括针对病因的治疗，例如抗病毒、戒酒、避免接触毒性物质、改善营养或膳食结构等，也会包括对症状或体征或病理过程的治疗，例如抑制炎症、保护肝脏功能、减轻肝细胞损伤、抑制纤维化等。
8、对于非外伤性的肝病症状、体征或病理过程的治疗目前还存在很大的需求空间，例如nash对现有药物治疗反应不佳，这其中部分原因是缺乏明确有效的治疗靶点。因此开发非外伤性的肝病治疗药物，例如针对nash寻找新的药物靶点，是消化、肝胆和内分泌代谢领域亟需解决的临床难点。
9、neuritin(nrn1)蛋白是nrn1基因编码翻译的由142个氨基酸组成的蛋白质，被认为是一类神经营养因子。目前关于neuritin的研究大多集中于神经科学领域，如改善阿尔茨海默病小鼠认知功能，促进神经元损伤修复等等，但是neuritin与肝脏和代谢性疾病之间的研究未见报道。
技术实现思路
1、本专利技术的专利技术人通过对小鼠正常肝脏与nash肝脏的转录组学数据进行比较分析，发现正常肝脏中nrn1基因高表达，但是在nash肝脏中其表达量显著降低。随后专利技术人采用胆管结扎术致肝纤维化的小鼠模型，发现该模型小鼠的肝脏中nrn1基因的表达也显著降低。专利技术人又对正常小鼠各组织器官的nrn1基因表达量进行了分析，发现其在肝脏中表达量最高，而肝实质细胞又是肝脏中表达量最高的细胞类型。
2、通过胆碱和蛋氨酸缺乏饮食(methionine-and choline-deficient diet，mcd)可以诱导小鼠形成nash疾病模型，具有典型的肝细胞内脂肪沉积、肝细胞脂肪变性，肝脏中炎性细胞浸润，胶原沉积和纤维化的病理改变。专利技术人通过该动物模型进一步证实neuritin(nrn1)在nash肝脏中表达下调。基于mcd诱导的小鼠nash模型，并给予neuritin蛋白腹腔注射处理，结果发现：(1)neuritin处理显著降低了血清丙氨酸转氨酶(alaninetransaminase,alt)和天冬氨酸转氨酶(aminotransferase,ast)，并抑制了肝脏炎症细胞浸润以及下调炎症相关基因的表达。(2)neuritin明显改善肝脏胶原沉积，下调了纤维化相关基因的表达。(3)neuritin改善了肝脏脂质蓄积，降低脂质合成相关基因的表达。这些结果表明neuritin在降低肝脏炎症水平、改善肝脏纤维化以及肝脏脂质蓄积方面具有重要作用。
3、在此基础上，本专利技术提出如下技术方案：
4、本专利技术的第一个方面提供，neuritin蛋白或其类似物或编码neuritin蛋白或其类似物的核苷酸在制备用于预防或治疗肝病的药物中的用途。在本专利技术中，所述肝病是非外伤性(也称非创伤性)的肝病。
5、从病变角度，所述肝病包括但不限于肝硬化、肝纤维化、脂肪肝(也称肝脏脂肪变性)、肝脏炎症性疾病。所述这些病变可以是由多种非创伤性的因素中的一种或多种所引起，例如病毒、细菌、寄生虫、化学毒物、药物、酒精、自身免疫因素、胆汁淤积等。
6、在本专利技术的一个实施方式中，neuritin蛋白或其类似物或编码neuritin蛋白或其类似物的核苷酸在制备用于预防或治疗肝纤维化的药物中的用途。如前述，所述肝纤维化可以是由多种非创伤性的因素中的一种或多种所引起，例如病毒、细菌、寄生虫、化学毒物、药物、酒精、自身免疫因素、胆汁淤积等。在本专利技术的一个实施方式中，所述肝纤维化是非酒精性脂肪性肝病(nafld)的肝纤维化。在本专利技术的一个实施方式中，所述肝纤维化是酒精性脂肪性肝病本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.Neuritin蛋白或其类似物或编码Neuritin蛋白或其类似物的核苷酸在制备用于预防或治疗肝病的药物中的用途，所述肝病是非外伤性的肝病，优选选自肝硬化、肝纤维化、脂肪肝、肝脏炎症性疾病；所述Neuritin蛋白或其类似物具有与SEQ ID NO.1所示氨基酸序列至少50％同一性，优选至少60％，至少65％，至少70％，至少75％，至少80％，至少85％，至少90％，至少95％，至少96％，至少97％，至少98％，99％或100％同一性的氨基酸序列；所述编码Neuritin蛋白或其类似物的核苷酸具有与SEQ ID NO.2所示碱基序列至少50％同一性，优选至少60％，至少65％，至少70％，至少75％，至少80％，至少85％，至少90％，至少95％，至少96％，至少97％，至少98％，99％或100％同一性的碱基序列；
2.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述肝纤维化是非酒精性脂肪性肝病的肝纤维化或酒精性脂肪性肝病的肝纤维化。
3.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述肝脏炎症是非酒精性脂肪性肝炎或酒精性脂肪性肝炎。
4.如权利要求
5.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述肝病是代谢性肝病；
6.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述肝病是慢性肝病。
7.Neuritin蛋白或其类似物或编码Neuritin蛋白或其类似物的核苷酸在制备治疗伴有ALT和/或AST升高的非外伤性的肝病的药物中的用途，所述Neuritin蛋白或其类似物具有与SEQ IDNO.1所示氨基酸序列至少50％同一性，优选至少60％，至少65％，至少70％，至少75％，至少80％，至少85％，至少90％，至少95％，至少96％，至少97％，至少98％，99％或100％同一性的氨基酸序列；所述编码Neuritin蛋白或其类似物的核苷酸具有与SEQ IDNO.2所示碱基序列至少50％同一性，优选至少60％，至少65％，至少70％，至少75％，至少80％，至少85％，至少90％，至少95％，至少96％，至少97％，至少98％，99％或100％同一性的碱基序列；
8.一种药物组合物，其包含Neuritin蛋白或其类似物或编码Neuritin蛋白或其类似物的核苷酸，以及药学上可接受的赋形剂；所述Neuritin蛋白或其类似物具有与SEQ ID NO.1所示氨基酸序列至少50％同一性，优选至少60％，至少65％，至少70％，至少75％，至少80％，至少85％，至少90％，至少95％，至少96％，至少97％，至少98％，99％或100％同一性的氨基酸序列；所述编码Neuritin蛋白或其类似物的核苷酸具有与SEQ ID NO.2所示碱基序列至少50％同一性，优选至少60％，至少65％，至少70％，至少75％，至少80％，至少85％，至少90％，至少95％，至少96％，至少97％，至少98％，99％或100％同一性的碱基序列；
9.促进Neuritin蛋白表达或增强Neuritin蛋白活性的化合物在制备用于预防或治疗肝病的药物中的用途；
10.Neuritin基因作为药物靶标在筛选预防或治疗肝病的化合物中的用途；
...【技术特征摘要】
1.neuritin蛋白或其类似物或编码neuritin蛋白或其类似物的核苷酸在制备用于预防或治疗肝病的药物中的用途，所述肝病是非外伤性的肝病，优选选自肝硬化、肝纤维化、脂肪肝、肝脏炎症性疾病；所述neuritin蛋白或其类似物具有与seq id no.1所示氨基酸序列至少50％同一性，优选至少60％，至少65％，至少70％，至少75％，至少80％，至少85％，至少90％，至少95％，至少96％，至少97％，至少98％，99％或100％同一性的氨基酸序列；所述编码neuritin蛋白或其类似物的核苷酸具有与seq id no.2所示碱基序列至少50％同一性，优选至少60％，至少65％，至少70％，至少75％，至少80％，至少85％，至少90％，至少95％，至少96％，至少97％，至少98％，99％或100％同一性的碱基序列；
2.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述肝纤维化是非酒精性脂肪性肝病的肝纤维化或酒精性脂肪性肝病的肝纤维化。
3.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述肝脏炎症是非酒精性脂肪性肝炎或酒精性脂肪性肝炎。
4.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述脂肪肝是单纯性脂肪肝。
5.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述肝病是代谢性肝病；
6.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述肝病是慢性肝病。
7.neuritin蛋白或其类似物或编码neuritin蛋白或其类似物的核苷酸在制备治疗伴有alt和/或ast升高的非外伤性的肝病的药物中的用途，所述neuritin蛋白或其类似物具有...
【专利技术属性】
技术研发人员：张云华，朱井玲，黄瑾，张君，李冬妹，罗星，单莉娅，孙嘉伟，孟平平，
申请(专利权)人：石河子大学，
类型：发明
国别省市：
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