【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物化学，涉及一种双键芳基化修饰方法。
技术介绍
1、多肽是天然界中广泛存在且非常重要的分子之一，涉及人体的激素、神经、细胞生长和生殖等领域，是在各种细胞中发挥生物功能不可或缺的生物活性成分。而多肽也被认为是药物开发的理想靶点，目前已有百余种药物被开发出来用于疾病治疗，但多肽药物仍存在膜通透性差、低代谢抗性、无法口服等问题，目前主要是通过多肽的官能团化修饰、非天然氨基酸的插入或者多肽-药物偶联物等方法来实现多肽药物的改良，这其中，多肽药物的官能团话修饰又占据着重要的位置。因此，开发绿色、高效、特异性强的多肽特异性修饰方法对于多肽药物的开发具有至关重要的作用。
2、脱氢丙氨酸(dha)是一种生物兼容性非常好的氨基酸，一种生物兼容性非常好的氨基酸，更重要的是，dha具有独特的极性双键结构，使其被广泛研究作为1,4加成和偶联反应的亲电受体。但就目前的研究而言，这些反应大多需要借助金属催化剂才能以较为优良的产率得到目标产物。而随着多肽修饰方法的发展和应用的要求，开发无过渡金属催化、水溶剂介质、中性ph或室温等生物相容的温和反应方法，对于保证多肽结构和活性的完整具有重要的意义。近年来，光氧化还原催化已经成为可见光诱导的小分子活化的温和方法，这类方法最近也被应用于dha上，各种自由基化合物与dha进行共轭加成，从而以良好的产率提供结构多样的非天然氨基酸衍生物。芳基化反应是多肽药物领域一类重要的修饰手段，许多天然的芳香性分子具有独特的结构和药理活性。因此，对于脱氢氨基酸的选择性芳基化修饰也逐渐引起重视。
4、但上述报道中仍存在一定缺陷，如roelfes等的工作尽管该种催化剂水溶性好，可用于正交催化方法，但给出了heck型烯烃产物和共轭加成产物的混合物，对于后续反应不太友好；miller和jui等的研究需设计特殊的光催化剂来引发反应，使得反应条件变得复杂且较为严格，应用成本上升，应用范围受限。
5、综上所述，现有技术尽管提供了各种各样的dha修饰的方法，但也存在反应条件复杂、方法应用受限等问题，因此，如何开发简单、温和的反应条件以及无需特殊催化剂的dha修饰方法，是dha应用领域亟需解决的问题之一。
技术实现思路
1、针对现有技术的不足和实际需求，为解决目前缺少工艺简单、条件温和以及无需特殊催化剂的dha修饰方法，本专利技术提供一种双键芳基化修饰方法，底物范围广泛，可在无催化剂的常温条件下下实现光诱导dha及含dha多肽的双键芳基化反应，具有广阔应用前景。
2、为达上述目的，本专利技术采用以下技术方案：
3、第一方面，本专利技术提供一种双键芳基化修饰方法，所述方法包括：
4、将含双键的底物、二苯基碘鎓盐和碱混合，在光照条件下进行反应，得到双键上修饰有芳基的产物。
5、本专利技术中以二芳基碘鎓盐为芳基供体，通过可见光介导，在常温条件下、无需催化剂即可实现对双键的芳基化修饰，产物收率高，位点修饰性强、官能团具有兼容性，底物范围广，如可实现dha及含dha多肽的双键芳基化反应等。
6、可选地，所述含双键的底物包括脱氢丙氨酸、2-乙酰氨基丙烯酸甲酯(ac-dha-ome)、含有脱氢丙氨酸的多肽或含双键的小分子中任意一种。
7、可选地，所述含有脱氢丙氨酸的多肽包括ac-dha-val-ome、ac-dha-phe-ome或ac-dha-trp-ome中任意一种。
8、可选地，所述含双键的小分子可以为2-乙酰氨基丙烯酸甲酯、富马酸二乙酯或苯基乙烯基砜中任意一种。
9、可选地，所述二苯基碘鎓盐的阴离子包括f-、otf-、ots-、bf4-或pf6-中任意一种。
10、可选地，所述碱包括三乙胺、二乙胺、n,n’二异丙基乙胺、碳酸铯、dabco或dbu中的任意一种或至少两种的组合。
11、可选地，所述光照的波长为365～450nm，包括但不限于365nm、395nm、405nm、420nm、430nm、440nm或450nm，强度为16～30w，包括但不限于17w、18w、19w、20w、25w、26w、27w、28w或29w。
12、可选地，所述反应的溶剂为乙腈、丙酮、乙醇、甲醇、二氯甲烷、四氢呋喃、二甲基亚砜、n,n-二甲基甲酰胺或2,2,2-三氟乙醇中的任意一种或至少两种的组合。
13、可选地，所述反应的温度为20～30℃，包括但不限于21℃、22℃、25℃、26℃、27℃、28℃或29℃，时间为0.5～3h，包括但不限于1h、2h或3h。
14、可选地，所述反应的二苯基碘鎓与所述含双键的底物的摩尔比为(1.1～2):1，包括但不限于1.1:1、1.5:1或2:1。
15、第二方面，本专利技术提供一种双键上修饰有芳基芳基的化合物，所述化合物由第一方面所述的双键芳基化修饰方法制备得到。
16、本专利技术中，基于所述双键芳基化修饰方法无需各种催化剂，无需高温，在可见光介导下即可实现双键芳基化修饰，可广泛应用于化合物的选择性修饰。
17、可选地，所述化合物包括双键芳基化修饰的脱氢丙氨酸。
18、本专利技术中，实现了以二芳基碘鎓盐为芳本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种双键芳基化修饰方法，其特征在于，所述方法包括：
2.根据权利要求1所述的双键芳基化修饰方法，其特征在于，所述含双键的底物包括富马酸二乙酯、苯基乙烯基砜、脱氢丙氨酸、2-乙酰氨基丙烯酸甲酯或含有脱氢丙氨酸的多肽中任意一种；
3.根据权利要求1或2所述的双键芳基化修饰方法，其特征在于，所述二苯基碘鎓盐的阴离子包括F-、OTf-、OTs-、BF4-或PF6-中任意一种。
4.根据权利要求1-3任一项所述的双键芳基化修饰方法，其特征在于，所述碱包括三乙胺、二乙胺、N,N’二异丙基乙胺、碳酸铯、DABCO或DBU中的任意一种或至少两种的组合。
5.根据权利要求1-4任一项所述的双键芳基化修饰方法，其特征在于，所述光照的波长为365～450nm，强度为16～30W。
6.根据权利要求1-5任一项所述的双键芳基化修饰方法，其特征在于，所述反应的溶剂为乙腈、丙酮、乙醇、甲醇、二氯甲烷、四氢呋喃、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺或2,2,2-三氟乙醇中的任意一种或至少两种的组合。
7.根据权利要求1-5任一项所述的双键
8.根据权利要求1-7任一项所述的双键芳基化修饰方法，其特征在于，所述二苯基碘鎓与所述含双键的底物的摩尔比为(1.1～2):1。
9.一种双键上修饰有芳基芳基的化合物，其特征在于，所述化合物由权利要求1-8任一项所述的双键芳基化修饰方法制备得到。
10.根据权利要求9所述的双键上修饰有芳基芳基的化合物，其特征在于，所述化合物包括双键芳基化修饰的脱氢丙氨酸。
...【技术特征摘要】
1.一种双键芳基化修饰方法，其特征在于，所述方法包括：
2.根据权利要求1所述的双键芳基化修饰方法，其特征在于，所述含双键的底物包括富马酸二乙酯、苯基乙烯基砜、脱氢丙氨酸、2-乙酰氨基丙烯酸甲酯或含有脱氢丙氨酸的多肽中任意一种；
3.根据权利要求1或2所述的双键芳基化修饰方法，其特征在于，所述二苯基碘鎓盐的阴离子包括f-、otf-、ots-、bf4-或pf6-中任意一种。
4.根据权利要求1-3任一项所述的双键芳基化修饰方法，其特征在于，所述碱包括三乙胺、二乙胺、n,n’二异丙基乙胺、碳酸铯、dabco或dbu中的任意一种或至少两种的组合。
5.根据权利要求1-4任一项所述的双键芳基化修饰方法，其特征在于，所述光照的波长为365～450nm，强度为16～30w。
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【专利技术属性】
技术研发人员：房丽晶，姚梦钰，马财兵，
申请(专利权)人：深圳先进技术研究院，
类型：发明
国别省市：
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