【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及叶绿素蛋白(phyllochlorin)类似物及其药学上可接受的盐，以及包含叶绿素蛋白类似物及其药学上可接受的盐的组合物。叶绿素蛋白类似物及其药学上可接受的盐适合用于光动力疗法、细胞发光疗法和光动力诊断中，例如用于治疗或检测肿瘤或用于抗病毒治疗。本专利技术还涉及叶绿素蛋白类似物及其药学上可接受的盐在制造光治疗剂或光诊断剂中的用途，并且涉及光动力疗法、细胞发光疗法或光动力诊断例如用于治疗或检测肿瘤或用于抗病毒治疗的方法。“叶绿素蛋白”的结构如下所示：
技术介绍
1、卟啉及其类似物是已知的光敏性化学化合物，其可吸收可见光子并以更高的波长发射它们。此类独特的特性具有许多应用，并且pdt(光动力疗法)是其中之一。
2、目前，存在pdt的两代光敏剂。第一代包括血红素卟啉(血液衍生物)，并且第二代主要是叶绿素类似物。后来的化合物被称为二氢卟吩和菌绿素。
3、已显示二氢卟吩e4展示良好的光敏活性。指出二氢卟吩e4针对大鼠中吲哚美辛诱发的胃损伤和小鼠中taa或ccl4诱发的急性肝损伤具有保护作用。因此提出二氢卟吩e4可能是用于抗胃溃疡和肝损伤保护的有前景的新的药物候选物。wo 2009/040411提出在光动力疗法中使用二氢卟吩e4锌络合物，并且wo 2014/091241提出在光动力疗法中使用二氢卟吩e4二钠。
4、
5、然而，持续需要更好的光敏剂。需要优选在有机和水性介质中具有高单线态氧量子产率的化合物和具有强光敏化能力的化合物。还需要具有高荧光量子产率的化合物。此外，需要具有较
技术实现思路
1、本专利技术的第一方面提供一种式(i)化合物或一种式(ii)络合物：
2、
3、或其药学上可接受的盐，其中：
4、-r1选自-ch2or2、-ch2sr2、-ch2s(o)r2、-ch2s(o)2r2、-ch2n(r2)2、-r2、-c(o)-or3、-c(o)-sr3、-c(o)-n(r3)2、-c(s)-or3、-c(s)-sr3或-c(s)-n(r3)2；
5、-r2各自独立地选自-h、-c(o)r4、-c(o)-or4、-c(o)-sr4、-c(o)-n(r4)2、-c(s)-or4、-c(s)-sr4、-c(s)-n(r4)2、-rα-h、-rβ、-rα-rβ、-rα-oh、-rα-orβ、-rα-sh、-rα-srβ、-rα-s(o)rβ、-rα-s(o)2rβ、-rα-nh2、-rα-nh(rβ)、-rα-n(rβ)2、-rα-x、-rα-[n(r5)3]y、-rα-[p(r5)3]y、-rα-[r7]y、-rα-[n(r5)2(r5’)]、-rα-[p(r5)2(r5’)]或-rα-[r7’]；
6、-r3和-r4各自独立地选自-h、-rα-h、-rβ、-rα-rβ、-rα-oh、-rα-orβ、-rα-sh、-rα-srβ、-rα-s(o)rβ、-rα-s(o)2rβ、-rα-nh2、-rα-nh(rβ)、-rα-n(rβ)2、-rα-x、-rα-[n(r5)3]y、-rα-[p(r5)3]y、-rα-[r7]y、-rα-[n(r5)2(r5’)]、-rα-[p(r5)2(r5’)]或-rα-[r7’]；
7、-rα-各自独立地选自c1-c42亚烷基，其中所述亚烷基可任选地被一个或多个(诸如一个、两个、三个、四个或五个)c1-c4烷基、c1-c4卤代烷基或卤基取代，并且其中所述亚烷基的主链中的一个或多个(诸如一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个或十个)碳原子可任选地被独立地选自0、s、nh或nme的杂原子或基团替代；
8、-rβ各自独立地为饱和或不饱和的烃基，其中所述烃基可以是直链的或支链的，或者可以是或包括环状基团，其中所述烃基可任选地被取代，并且其中所述烃基可任选地在其碳骨架中包括一个或多个(诸如一个、两个、三个、四个或五个)杂原子n、o、s、p或se；
9、-r5各自独立地选自c1-c4烷基、c1-c4卤代烷基、-(ch2ch2o)n-h、-(ch2ch2o)n-ch3、苯基或c5-c6杂芳基，其中所述苯基或c5-c6杂芳基可任选地被一个或多个(诸如一个、两个、三个、四个或五个)c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、-o(c1-c6烷基)、-o(c1-c6卤代烷基)、卤基、-co2h、-co2z、-co2nh2、-o-(ch2ch2o)n-h或-o-(ch2ch2o)n-ch3基团取代；
10、-r5’选自c1-c4烷基、c1-c4卤代烷基、-(ch2ch2o)n-h、-(ch2ch2o)n-ch3、苯基或c5-c6杂芳基，其各自被-co2-取代，其中所述苯基或c5-c6杂芳基可任选地进一步被一个或多个(诸如一个、两个、三个或四个)c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、-o(c1-c6烷基)、-o(c1-c6卤代烷基)、卤基、-co2h、-co2z、-co2nh2、-o-(ch2ch2o)n-h或-o-(ch2ch2o)n-ch3基团取代；
11、-r6选自-or2、-n(r2)2、-sr2、-s(o)r2、-s(o)2r2或-x；
12、-r7是任选地被一个或多个(诸如一个、两个、三个、四个或五个)c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、-o(c1-c6烷基)、-o(c1-c6卤代烷基)、卤基、-co2h、-co2z、-co2nh2、-o-(ch2ch2o)n-h或-o-(ch2ch2o)n-ch3基团取代的-[nc5h5]；
13、-r7’是-[nc5h5]，其被-co2-取代并且任选地进一步被一个或多个(诸如一个、两个、三个或四个)c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、-o(c1-c6烷基)、-o(c1-c6卤代烷基)、卤基、-co2h、-co2z、-co2nh2、-o-(ch2ch2o)n-h或-o-(ch2ch2o)n-ch3基团取代；
14、-r9是氢或甲基；或者-r6和-r9一起形成氧代基(＝o)；
15、n是1、2、3、4、5或6；
16、x是卤基；
17、y是抗衡阴离子；
18、z是抗衡阳离子；并且
19、m2+是金属阳离子。
20、本专利技术的第一方面还提供一种式(i)化合物或一种式(ii)络合物：
21、
22、或其药学上可接受的盐，其中：
23、-r1选自-ch2or2、-ch2sr2、-ch2s(o)r2、-ch2s(o)2r2、-ch2n(r2)2、-r2、-c(o)-or3、-c(o)-sr3、-c(o)-n(r3)2、-c(s)-or3、-c(s)-sr3或-c(s)-n(r3)2；
24、-r2各自独立地选自-h、-c(o)r4、-c(o)-or4、-c(o)-sr4、-c(o)-n(本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种式(I)化合物或一种式(II)络合物：
2.根据权利要求1所述的化合物或络合物，其中每个-Rα-独立地选自C1-C6亚烷基。
3.根据任一前述权利要求所述的化合物或络合物，其中-R2、-R3和-R4中的至少一个选自-Rα-ORβ、-Rα-SRβ、-Rα-S(O)Rβ或-Rα-S(O)2Rβ，并且-Rβ是糖基。
4.根据权利要求3所述的化合物或络合物，其中-Rβ是选自以下的糖基：
5.根据权利要求4所述的化合物或络合物，其中所述糖基是：
6.根据权利要求3所述的化合物或络合物，其中-Rβ是选自以下的糖基：
7.根据权利要求6所述的化合物或络合物，其中-R8是甲基。
8.根据任一前述权利要求所述的化合物或络合物，其中-R1是-C(O)-OR3，-R3是-Rβ，并且-Rβ是C1-C4烷基。
9.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物或络合物，其中-R1选自-C(O)-OR3、-C(O)-SR3或-C(O)-N(R3)(R3’)，其中-R3选自-Rα-ORβ、-Rα-SRβ、-Rα-S
10.根据任一前述权利要求所述的化合物或络合物，其中-R6选自-OR2或-SR2，并且-R2选自-Rα-ORβ、-Rα-SRβ、-Rα-S(O)Rβ或-Rα-S(O)2Rβ，并且-Rβ是糖基。
11.根据权利要求1所述的化合物或络合物，其中所述化合物或络合物是：
12.根据任一前述权利要求所述的化合物或络合物，所述化合物或络合物用于医学中。
13.根据任一前述权利要求所述的化合物或络合物，所述化合物或络合物用于光动力疗法或细胞发光疗法中。
14.根据任一前述权利要求所述的化合物或络合物，所述化合物或络合物用于治疗动脉粥样硬化；多发性硬化；糖尿病；糖尿病性视网膜病变；关节炎；类风湿性关节炎；真菌、病毒、衣原体、细菌、纳米细菌或寄生虫感染性疾病；HIV；艾滋病；sars病毒(优选严重急性呼吸综合征冠状病毒2(SARS-CoV-2))、亚洲(鸡)流感病毒、登革热病毒、单纯疱疹或带状疱疹感染；肝炎；病毒性肝炎；心血管疾病；冠状动脉狭窄；颈动脉狭窄；间歇性跛行；皮肤疾患；痤疮；银屑病；以良性或恶性细胞过度增殖或以新血管形成区域为特征的疾病；良性或恶性肿瘤；早期癌症；宫颈发育不良；软组织肉瘤；生殖细胞肿瘤；视网膜母细胞瘤；年龄相关性黄斑变性；淋巴瘤；霍奇金淋巴瘤；头颈癌；口腔或口癌；或血癌、前列腺癌、宫颈癌、子宫癌、阴道癌或其它女性附件癌、乳腺癌、鼻咽癌、气管癌、喉癌、支气管癌、细支气管癌、肺癌、中空器官癌、食道癌、胃癌、胆管癌、肠癌、结肠癌、结肠直肠癌、直肠癌、膀胱癌、输尿管癌、肾癌、肝癌、胆囊癌、脾癌、脑癌、淋巴系统癌、骨癌、皮肤癌或胰腺癌。
15.根据任一前述权利要求所述的化合物或络合物，所述化合物或络合物用于治疗以良性或恶性细胞过度增殖或以新血管形成区域为特征的疾病。
16.根据任一前述权利要求所述的化合物或络合物，所述化合物或络合物用于治疗良性或恶性肿瘤。
17.根据任一前述权利要求所述的化合物或络合物，所述化合物或络合物用于治疗早期癌症；宫颈发育不良；软组织肉瘤；生殖细胞肿瘤；视网膜母细胞瘤；年龄相关性黄斑变性；淋巴瘤；霍奇金淋巴瘤；头颈癌；口腔或口癌；或血癌、前列腺癌、宫颈癌、子宫癌、阴道癌或其它女性附件癌、乳腺癌、鼻咽癌、气管癌、喉癌、支气管癌、细支气管癌、肺癌、中空器官癌、食道癌、胃癌、胆管癌、肠癌、结肠癌、结肠直肠癌、直肠癌、膀胱癌、输尿管癌、肾癌、肝癌、胆囊癌、脾癌、脑癌、淋巴系统癌、骨癌、皮肤癌或胰腺癌。
18.根据任一前述权利要求所述的化合物或络合物，所述化合物或络合物用于光动力诊断中。
19.根据任一前述权利要求所述的化合物或络合物，其中所述化合物适于在施用照射之前施用。
20.根据权利要求19所述的化合物或络合物，其中所述照射是波长在500nm至1000nm范围内的电磁辐射。
21.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据任一前述权利要求所述的化合物或络合物和药学上可接受的载体或稀释剂。
22.根据权利要求21所述的药物组合物，所述药物组合物还包含聚乙烯吡咯烷酮。
23.根据权利要求21或22所述的药物组合物，所述药物组合物还包含免疫检查点抑制剂。
24.根据权利要求23所述的药物组合物，其中所述免疫检查点抑制剂选自派姆单抗、纳武单抗、西米普利单抗、阿特珠单抗、阿维...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种式(i)化合物或一种式(ii)络合物：
2.根据权利要求1所述的化合物或络合物，其中每个-rα-独立地选自c1-c6亚烷基。
3.根据任一前述权利要求所述的化合物或络合物，其中-r2、-r3和-r4中的至少一个选自-rα-orβ、-rα-srβ、-rα-s(o)rβ或-rα-s(o)2rβ，并且-rβ是糖基。
4.根据权利要求3所述的化合物或络合物，其中-rβ是选自以下的糖基：
5.根据权利要求4所述的化合物或络合物，其中所述糖基是：
6.根据权利要求3所述的化合物或络合物，其中-rβ是选自以下的糖基：
7.根据权利要求6所述的化合物或络合物，其中-r8是甲基。
8.根据任一前述权利要求所述的化合物或络合物，其中-r1是-c(o)-or3，-r3是-rβ，并且-rβ是c1-c4烷基。
9.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物或络合物，其中-r1选自-c(o)-or3、-c(o)-sr3或-c(o)-n(r3)(r3’)，其中-r3选自-rα-orβ、-rα-srβ、-rα-s(o)rβ或-rα-s(o)2rβ，并且-rβ是糖基，并且-r3’是h或c1-c4烷基。
10.根据任一前述权利要求所述的化合物或络合物，其中-r6选自-or2或-sr2，并且-r2选自-rα-orβ、-rα-srβ、-rα-s(o)rβ或-rα-s(o)2rβ，并且-rβ是糖基。
11.根据权利要求1所述的化合物或络合物，其中所述化合物或络合物是：
12.根据任一前述权利要求所述的化合物或络合物，所述化合物或络合物用于医学中。
13.根据任一前述权利要求所述的化合物或络合物，所述化合物或络合物用于光动力疗法或细胞发光疗法中。
14.根据任一前述权利要求所述的化合物或络合物，所述化合物或络合物用于治疗动脉粥样硬化；多发性硬化；糖尿病；糖尿病性视网膜病变；关节炎；类风湿性关节炎；真菌、病毒、衣原体、细菌、纳米细菌或寄生虫感染性疾病；hiv；艾滋病；sars病毒(优选严重急性呼吸综合征冠状病毒2(sars-cov-2))、亚洲(鸡)流感病毒、登革热病毒、单纯疱疹或带状疱疹感染；肝炎；病毒性肝炎；心血管疾病；冠状动脉狭窄；颈动脉狭窄；间歇性跛行；皮肤疾患；痤疮；银屑病；以良性或恶性细胞过度增殖或以新血管形成区域为特征的疾病；良性或恶性肿瘤；早期癌症；宫颈发育不良；软组织肉瘤；生殖细胞肿瘤；视网膜母细胞瘤；年龄相关性黄斑变性；淋巴瘤；霍奇金淋巴瘤；头颈癌；口腔或口癌；或血癌、前列腺癌、宫颈癌、子宫癌、阴道癌或其它女性附件癌、乳腺癌、鼻咽癌、气管癌、喉癌、支气管癌、细支气管癌、肺癌、中空器官癌、食道癌、胃癌、胆管癌、肠癌、结肠癌、结肠直肠癌、直肠癌、膀胱癌、输尿管癌、肾癌、肝癌、胆囊癌、脾癌、脑癌、淋巴系统癌、骨癌、皮肤癌或胰腺癌。
15.根据任一前述权利要求所述的化合物或络合物，所述化合物或络合物用于治疗以良性或恶性细胞过度增殖或以新血管形成区域为特征的疾病。
16.根据任一前述权利要求所述的化合物或络合物，所述化合物或络合物用于治疗良性或恶性肿瘤。
17.根据任一前述权利要求所述的化合物或络合物，所述化合物或络合物用于治疗早期癌症；宫颈发育不良；软组织肉瘤；生殖细胞肿瘤；视网膜母细胞瘤；年龄相关性黄斑变性；淋巴瘤；霍奇金淋巴瘤；头颈癌；口腔或口癌；或血癌、前列腺癌、宫颈癌、子宫癌、阴道癌或其它女性附件癌、乳腺癌、鼻咽癌、气管癌、喉癌、支气管癌、细支气管癌、肺癌、中空器官癌、食道癌、胃癌、胆管癌、肠癌、结肠癌、结肠直肠癌、直肠癌、膀胱癌、输尿管癌、肾癌、肝癌、胆囊癌、脾癌、脑癌、淋巴系统癌、骨癌、皮肤癌或胰腺癌。
18.根据任一前述权利要求所述的化合物或络合物，所述化合物或络合物用于光动力诊断中。
19.根据任一前述权利要求所述的化合物或络合物，其中所述化合物适于在施用照射之前施用。
20.根据权利要求19所述的化合物或络合物，其中所述照射是波长在500nm至1000nm范围内的电磁辐射。
21.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据任一前述权利要求所述的化合物或络合物和药学上可接受的载体或稀释剂。
22.根据权利要求21所述的药物组合物，所述药物组合物还包含聚乙烯吡咯烷酮。
23.根据权利要求21或22所述的药物组合物，所述药物组合物还包含免疫检查点抑制剂。
24.根据权利要求23所述的药物组合物，其中所述免疫检查点抑制剂选自派姆单抗、纳武单抗、西米普利单抗、阿特珠单抗、阿维鲁单抗、德瓦鲁单抗或伊匹单抗。
25.根据权利要求21-24中任一项所述的药物组合物，所述药物组合物用于光动力疗法或细胞发光疗法中。
26.根据权利要求21-25中任一项所述的药物组合物，所述药物组合物用于治疗动脉粥样硬化；多发性硬化；糖尿病；糖尿病性视网膜病变；关节炎；类风湿性关节炎；真菌、病毒、衣原体、细菌、纳米细菌或寄生虫感染性疾病；hiv；艾滋病；sars病毒(优选严重急性呼吸综合征冠状病毒2(sars-cov-2))、亚洲(鸡)流感病毒、登革热病毒、单纯疱疹或带状疱疹感染；肝炎；病毒性肝炎；心血管疾病；冠状动脉狭窄；颈动脉狭窄；间歇性跛行；皮肤疾患；痤疮；银屑病；以良性或恶性细胞过度增殖或以新血管形成区域为特征的疾病；良性或恶性肿瘤；早期癌症；宫颈发育不良；软组织肉瘤；生殖细胞肿瘤；视网膜母细胞瘤；年龄相关性黄斑变性；淋巴瘤；霍奇金淋巴瘤；头颈癌；口腔或口癌；或血癌、前列腺癌、宫颈癌、子宫癌、阴道癌或其它女性附件癌、乳腺癌、鼻咽癌、气管癌、喉癌、支气管癌、细支气管癌、肺癌、中空器官癌、食道癌、胃癌、胆管癌、肠癌、结肠癌、结肠直肠癌、直肠癌、膀胱癌、输尿管癌、肾癌、肝癌、胆囊癌、脾癌、脑癌、淋巴系统癌、骨癌、皮肤癌或胰腺癌。
27.根据权利要求21-26中任一项所述的药物组合物，所述药物组合物用于治疗以良性或恶性细胞过度增殖或以新血管形成区域为特征的疾病。
28.根据权利要求21-27中任一项所述的药物组合物，所述药物组合物用于治疗良性或恶性肿瘤。
29.根据权利要求21-28中任一项所述的药物组合物，所述药物组合物用于治疗早期癌症；宫颈发育不良；软组织肉瘤；生殖细胞肿瘤；视网膜母细胞瘤；年龄相关性黄斑变性；淋巴瘤；霍奇金淋巴瘤；头颈癌；口腔或口癌；或血癌、前列腺癌、宫颈癌、子宫癌、阴道癌或其它女性附件癌、乳腺癌、鼻咽癌、气管癌、喉癌、支气管癌、细支气管癌、肺癌、中空器官癌、食道癌、胃癌、胆管癌、肠癌、结肠癌、结肠直肠癌、直肠癌、膀胱癌、输尿管癌、肾癌、肝癌、胆囊癌、脾癌、脑癌、淋巴系统癌、骨癌、皮肤癌或胰腺癌。
30.根据权利要求21或22所述的药物组合物，所述药物组合物用于光动力诊断中。
31.根据权利要求21-30中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物适于在施用照射之前施用。
32.根据权利要求31所述的药物组合物，其中所述照射是波长在500nm至1000nm范围内的电磁辐射。
33.根据权利要求21-32中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物呈适合于口服、肠胃外(包括静脉内、皮下、肌内、皮内、气管内、腹膜内、肿瘤内、关节内、腹内、颅内和硬膜外)、经皮、气道(气雾剂)、直肠、阴道或局部(包括经颊、粘膜和舌下)施用的形式。
34.根据权利要求33所述的药物组合物，其中所述药物组合物呈适合于口服或肠胃...
【专利技术属性】
技术研发人员：S·M·马尔库奇奥，A·N·斯蒂芬斯，C·D·唐纳，H·曹，S·诺瓦科维奇，R·艾鲁里，
申请(专利权)人：RMW曹氏集团有限公司，
类型：发明
国别省市：
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