【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本文披露了多价流感疫苗或免疫原性组合物，其包含多种流感病毒血凝素(ha)蛋白或编码流感病毒ha的核糖核酸分子，其中这些多价疫苗或免疫原性组合物包括具有由机器学习模型鉴定或设计的分子序列的至少一种流感病毒ha(或编码该至少一种流感病毒ha的核糖核酸分子)。本文进一步披露了使用这些多价流感疫苗或免疫原性组合物的方法。
技术介绍
1、流感是由主要攻击上呼吸道(包括鼻子、喉咙和支气管，很少还攻击肺)的病毒引起的。感染通常持续约一周。它的特征在于突发高烧、肌痛、头痛和严重不适、无痰干咳、咽痛和鼻炎。大多数人在一到两周内康复，不需要任何药物治疗。然而，在非常年轻的人、老年人和患有医学病症(如肺部疾病、糖尿病、癌症、肾脏或心脏问题)的人中，流感构成了严重的风险。在这些人中，感染可导致基础疾病的严重并发症、肺炎和死亡，即使是健康的成人和年龄较大的儿童也会受到影响。每年的季节性流感流行被认为会导致全世界每年三百万至五百万例严重疾病和250,000至500,000例死亡。
2、流感病毒是正粘病毒科的成员。流感病毒存在三种主要亚型，分别为甲型流感、乙型流感和丙型流感。流感病毒体含有分段的负义rna基因组，该基因组编码以下蛋白质：血凝素(ha)、神经氨酸酶(na)、基质(m1)、质子离子通道蛋白(m2)、核蛋白(np)、聚合酶碱性蛋白1(pb1)、聚合酶碱性蛋白2(pb2)、聚合酶酸性蛋白(pa)和非结构蛋白2(ns2)。ha、na、m1和m2是膜相关的，而np、pb1、pb2、pa和ns2是核衣壳相关蛋白。ha和na蛋白是包膜糖蛋白，分别
3、ha和na蛋白两者都是病毒中和和保护性免疫的主要免疫优势表位的来源，使得ha和na蛋白成为预防性流感疫苗的重要组分。流感病毒的基因组成允许频繁的微小遗传变化，称为抗原漂移。因此，流感的主要抗原(包括ha和na)的氨基酸序列在某些组、亚型和/或毒株之间是高度可变的。出于这个原因，每年都推荐使用当前的季节性流感疫苗，并且需要每年进行监测，以考虑ha中的突变(抗原漂移)并匹配快速进化的病毒株。
4、某些已知的经许可的流感疫苗组合物是灭活疫苗(这些灭活疫苗含有整个病毒体或经受用溶解脂质的药剂处理的病毒体(“裂解”疫苗))、在细胞培养物中表达的纯化糖蛋白(“亚单位疫苗”)或减毒活病毒疫苗。正在开发其他类型的疫苗，如基于rna/dna的疫苗、基于病毒载体的疫苗等。这些疫苗通过诱导受试者产生针对抗原(例如ha)的抗体而提供保护。通过突变引起的流感病毒的抗原进化导致ha中的修饰，并且在较小程度上导致na中的修饰。因此，可用的疫苗可能仅针对具有包含相同或交叉反应性表位的表面糖蛋白的毒株提供保护。为了提供足够的抗原谱，常规疫苗包含来自几种不同病毒株(包括来自甲型流感和乙型流感的毒株)的组分。每年对用于在疫苗中使用的毒株的选择进行审查(针对每个特定的年份)，并且根据世界卫生组织(who)推荐进行确定。这些推荐反映了国际流行病学的观察结果。
5、推荐的who毒株被称为护理标准毒株，典型地包括h1n1亚型、h3n2亚型、乙型山形系(b/yamagata lineage)和乙型维多利亚系(b/victoria lineage)。如上所述，由于抗原漂移，每年必须更新护理标准毒株的选择，以尝试匹配该年预期的传播毒株。因此，可商购获得的常规流感疫苗典型地是包括来自流感病毒株的四种ha(h1(hin1)、h3(h3n2)、乙型山形和乙型维多利亚亚型/系各一种)的四价疫苗。疫苗组合物可以包含重组ha蛋白、灭活病毒体(如裂解灭活病毒体)或减毒病毒体。who必须在流感季节开始之前选择护理标准毒株，以便制造商有足够的时间提供全球疫苗供应，这意味着由who选择的护理标准毒株并不总是与特定年份的传播的流感毒株相匹配。流感疫苗的有效性因年份和亚型而异，约为40％-60％，并且差异很大，尤其是对于a/h3n2。a/h3n2的快速抗原漂移在过去如北半球2018-2019季引起了疫苗不匹配。如果季节性疫苗制剂中包括的由who选择的推荐护理标准毒株与一种或多种给定季节的传播流感毒株不同，则可商购获得的常规流感疫苗可能提供降低的抗原覆盖率，从而提供更低的流感疾病保护功效。
6、因此，用一种或多种另外的抗原补充疫苗中的护理标准流感毒株的能力是期望的，该一种或多种另外的抗原可以赋予另外的保护和/或针对更广泛种类的流感毒株和漂移的ha毒株的保护。
技术实现思路
1、本披露提供了一种多价疫苗或免疫原性组合物，该多价疫苗或免疫原性组合物包含来自护理标准流感病毒株的流感病毒ha或编码该来自护理标准流感毒株的流感病毒ha的核糖核酸分子，和一种或多种机器学习流感病毒ha或编码该机器学习流感病毒ha的核糖核酸分子。可以选择一种或多种机器学习流感病毒ha(或编码该ha的核糖核酸)以提供针对传播流感毒株的(与护理标准毒株相比)增强的和/或更广泛的保护并增加疫苗有效性。
2、本文披露了一种疫苗或免疫原性组合物，该疫苗或免疫原性组合物包含(a)来自护理标准流感病毒株的至少三种或至少四种流感病毒ha，或编码这些流感病毒ha的至少三种或至少4种核糖核酸分子；和(b)具有由机器学习模型鉴定或设计的分子序列的一种或多种机器学习流感病毒ha，或编码该一种或多种机器学习流感病毒ha的一种或多种核糖核酸分子。在某些实施例中，一种或多种机器学习流感病毒ha选自h1 ha、h3 ha、来自乙型维多利亚系的ha、来自乙型山形系的ha或其组合。
3、在一方面，本文披露了一种疫苗或免疫原性组合物，该疫苗或免疫原性组合物包含(a)第一流感病毒血凝素(ha)，其中该第一流感病毒ha是来自第一护理标准流感病毒株的h1 ha，或编码该第一流感病毒h1 ha的第一核糖核酸分子；(b)第二流感病毒ha，其中该第二流感病毒ha是来自第二护理标准流感病毒株的h3 ha，或编码该第二流感病毒h3ha的第二核糖核酸分子；(c)第三流感病毒ha，其中该第三流感病毒ha来自来自乙型维多利亚系的第三护理标准流感病毒株，或编码该来自乙型维多利亚系的第三流感病毒ha的第三核糖核酸分子；(d)第四流感病毒ha，其中该第四流感病毒ha来自来自乙型山形系的第四护理标准流感病毒株，或编码该来自乙型山形系的第四流感病毒ha的第四核糖核酸分子；和(e)具有由机器学习模型鉴定或设计的分子序列的一种或多种机器学习流感病毒ha，或编码该一种或多种机器学习流感病毒ha的一种或多种核糖核酸分子，其中该一种或多种机器学习流感病毒ha选自h1 ha、h3 ha、来自乙型维多利亚系的ha、来自乙型山形系的ha或其组合。在某些方面，具有由机器学习模型鉴定或设计的分子序列的一种或多种ha中的每个(并且独立于其他，如果有的话)，或编码该一种或多种机器学习流感病毒ha的一种或多种核糖核酸分子中的每个(并且独立于其他，如果有的话)与免疫原性组合物中它们相应的护理标准流感病毒株ha相比可在抗原性方面不相似、在抗原性方面相似、来自不同本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种免疫原性组合物，该免疫原性组合物包含：
2.如权利要求1所述的免疫原性组合物，其中该核糖核酸分子是mRNA分子。
3.如权利要求1或2所述的免疫原性组合物，其中将该核糖核酸分子包封在脂质纳米颗粒(LNP)中。
4.如前述权利要求中任一项所述的免疫原性组合物，其中该分子序列是氨基酸序列或核酸序列。
5.如前述权利要求中任一项所述的免疫原性组合物，其中该一种或多种机器学习流感病毒HA包含野生型流感病毒HA分子序列。
6.如前述权利要求中任一项所述的免疫原性组合物，其中该一种或多种机器学习流感病毒HA包含非野生型流感病毒HA分子序列。
7.如前述权利要求中任一项所述的免疫原性组合物，其中该一种或多种机器学习流感病毒HA是重组流感病毒HA。
8.如权利要求1-6中任一项所述的免疫原性组合物，其中该一种或多种机器学习流感病毒HA存在于灭活流感病毒，任选地裂解灭活病毒中。
9.如权利要求1-6中任一项所述的免疫原性组合物，该免疫原性组合物包含编码该一种或多种机器学习流感病毒HA中的至少一种
10.如权利要求1-9中任一项所述的免疫原性组合物，其中该一种或多种机器学习流感病毒HA是第五流感病毒HA，其中该第五流感病毒HA是H3 HA，并且其中该第五流感H3 HA与该第二流感H3 HA在抗原性方面不相似。
11.如权利要求1-9中任一项所述的免疫原性组合物，其中该一种或多种机器学习流感病毒HA是第五流感病毒HA，其中该第五流感病毒HA是H3 HA，并且其中该第五流感H3 HA增强由该第二流感H3 HA诱导的保护性免疫反应。
12.如权利要求1-9中任一项所述的免疫原性组合物，其中该一种或多种机器学习流感病毒HA是第五流感病毒HA，其中该第五流感病毒HA是H3 HA，并且其中该第五流感H3 HA扩宽由该第二流感H3 HA诱导的保护性免疫反应。
13.如权利要求1-9中任一项所述的免疫原性组合物，其中该一种或多种机器学习流感病毒HA是第五流感病毒HA，其中该第五流感病毒HA是H3 HA，并且其中该第五流感H3 HA来自与该第二流感H3 HA不同的进化枝。
14.如权利要求1-9中任一项所述的免疫原性组合物，其中该一种或多种机器学习流感病毒HA是第五流感病毒HA，其中该第五流感病毒HA是H3 HA，并且其中该第五流感H3 HA与该第二流感H3 HA在抗原性方面相似。
15.如权利要求1-9中任一项所述的免疫原性组合物，其中该一种或多种机器学习流感病毒HA是第五流感病毒HA，其中该第五流感病毒HA是H3 HA，并且其中该第五流感H3 HA来自与该第二流感H3 HA相同的进化枝。
16.如权利要求1-9中任一项所述的免疫原性组合物，其中该一种或多种机器学习流感病毒HA是第五流感病毒HA，其中该第五流感病毒HA是H1 HA，并且其中该第五流感H1 HA与该第一流感H1 HA在抗原性方面不相似。
17.如权利要求1-9中任一项所述的免疫原性组合物，其中该一种或多种机器学习流感病毒HA是第五流感病毒HA，其中该第五流感病毒HA是H1 HA，并且其中该第五流感H1 HA增强由该第一流感H1 HA诱导的保护性免疫反应。
18.如权利要求1-9中任一项所述的免疫原性组合物，其中该一种或多种机器学习流感病毒HA是第五流感病毒HA，其中该第五流感病毒HA是H1 HA，并且其中该第五流感H1 HA扩宽由该第一流感H1 HA诱导的保护性免疫反应。
19.如权利要求1-9中任一项所述的免疫原性组合物，其中该一种或多种机器学习流感病毒HA是第五流感病毒HA，其中该第五流感病毒HA是H1 HA，并且其中该第五流感H1 HA来自与该第一流感H1 HA不同的进化枝。
20.如权利要求1-9中任一项所述的免疫原性组合物，其中该一种或多种机器学习流感病毒HA是第五流感病毒HA，其中该第五流感病毒HA是H1 HA，并且其中该第五流感H1 HA与该第一流感H1 HA在抗原性方面相似。
21.如权利要求1-9中任一项所述的免疫原性组合物，其中该一种或多种机器学习流感病毒HA是第五流感病毒HA，其中该第五流感病毒HA是H1 HA，并且其中该第五流感H1 HA来自与该第一流感H1 HA相同的进化枝。
22.如权利要求1-9中任一项所述的免疫原性组合物，其中该一种或多种机器学习流感病毒HA是第五流感病毒HA，其中该第五流感病毒HA是来自3C.2A进化枝的H3 HA。
23.如权利要求1-9中任一项所述的免疫原...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种免疫原性组合物，该免疫原性组合物包含：
2.如权利要求1所述的免疫原性组合物，其中该核糖核酸分子是mrna分子。
3.如权利要求1或2所述的免疫原性组合物，其中将该核糖核酸分子包封在脂质纳米颗粒(lnp)中。
4.如前述权利要求中任一项所述的免疫原性组合物，其中该分子序列是氨基酸序列或核酸序列。
5.如前述权利要求中任一项所述的免疫原性组合物，其中该一种或多种机器学习流感病毒ha包含野生型流感病毒ha分子序列。
6.如前述权利要求中任一项所述的免疫原性组合物，其中该一种或多种机器学习流感病毒ha包含非野生型流感病毒ha分子序列。
7.如前述权利要求中任一项所述的免疫原性组合物，其中该一种或多种机器学习流感病毒ha是重组流感病毒ha。
8.如权利要求1-6中任一项所述的免疫原性组合物，其中该一种或多种机器学习流感病毒ha存在于灭活流感病毒，任选地裂解灭活病毒中。
9.如权利要求1-6中任一项所述的免疫原性组合物，该免疫原性组合物包含编码该一种或多种机器学习流感病毒ha中的至少一种的核糖核酸分子。
10.如权利要求1-9中任一项所述的免疫原性组合物，其中该一种或多种机器学习流感病毒ha是第五流感病毒ha，其中该第五流感病毒ha是h3 ha，并且其中该第五流感h3 ha与该第二流感h3 ha在抗原性方面不相似。
11.如权利要求1-9中任一项所述的免疫原性组合物，其中该一种或多种机器学习流感病毒ha是第五流感病毒ha，其中该第五流感病毒ha是h3 ha，并且其中该第五流感h3 ha增强由该第二流感h3 ha诱导的保护性免疫反应。
12.如权利要求1-9中任一项所述的免疫原性组合物，其中该一种或多种机器学习流感病毒ha是第五流感病毒ha，其中该第五流感病毒ha是h3 ha，并且其中该第五流感h3 ha扩宽由该第二流感h3 ha诱导的保护性免疫反应。
13.如权利要求1-9中任一项所述的免疫原性组合物，其中该一种或多种机器学习流感病毒ha是第五流感病毒ha，其中该第五流感病毒ha是h3 ha，并且其中该第五流感h3 ha来自与该第二流感h3 ha不同的进化枝。
14.如权利要求1-9中任一项所述的免疫原性组合物，其中该一种或多种机器学习流感病毒ha是第五流感病毒ha，其中该第五流感病毒ha是h3 ha，并且其中该第五流感h3 ha与该第二流感h3 ha在抗原性方面相似。
15.如权利要求1-9中任一项所述的免疫原性组合物，其中该一种或多种机器学习流感病毒ha是第五流感病毒ha，其中该第五流感病毒ha是h3 ha，并且其中该第五流感h3 ha来自与该第二流感h3 ha相同的进化枝。
16.如权利要求1-9中任一项所述的免疫原性组合物，其中该一种或多种机器学习流感病毒ha是第五流感病毒ha，其中该第五流感病毒ha是h1 ha，并且其中该第五流感h1 ha与该第一流感h1 ha在抗原性方面不相似。
17.如权利要求1-9中任一项所述的免疫原性组合物，其中该一种或多种机器学习流感病毒ha是第五流感病毒ha，其中该第五流感病毒ha是h1 ha，并且其中该第五流感h1 ha增强由该第一流感h1 ha诱导的保护性免疫反应。
18.如权利要求1-9中任一项所述的免疫原性组合物，其中该一种或多种机器学习流感病毒ha是第五流感病毒ha，其中该第五流感病毒ha是h1 ha，并且其中该第五流感h1 ha扩宽由该第一流感h1 ha诱导的保护性免疫反应。
19.如权利要求1-9中任一项所述的免疫原性组合物，其中该一种或多种机器学习流感病毒ha是第五流感病毒ha，其中该第五流感病毒ha是h1 ha，并且其中该第五流感h1 ha来自与该第一流感h1 ha不同的进化枝。
20.如权利要求1-9中任一项所述的免疫原性组合物，其中该一种或多种机器学习流感病毒ha是第五流感病毒ha，其中该第五流感病毒ha是h1 ha，并且其中该第五流感h1 ha与该第一流感h1 ha在抗原性方面相似。
21.如权利要求1-9中任一项所述的免疫原性组合物，其中该一种或多种机器学习流感病毒ha是第五流感病毒ha，其中该第五流感病毒ha是h1 ha，并且其中该第五流感h1 ha来自与该第一流感h1 ha相同的进化枝。
22.如权利要求1-9中任一项所述的免疫原性组合物，其中该一种或多种机器学习流感病毒ha是第五流感病毒ha，其中该第五流感病毒ha是来自3c.2a进化枝的h3 ha。
23.如权利要求1-9中任一项所述的免疫原性组合物，其中该一种或多种机器学习流感病毒ha是第五流感病毒ha，其中该第五流感病毒ha是来自3c.3a进化枝的h3 ha。
24.如权利要求1-15中任一项所述的免疫原性组合物，该免疫原性组合物进一步包含第六流感病毒ha。
25.如权利要求24所述的免疫原性组合物，其中该第六流感病毒ha...
【专利技术属性】
技术研发人员：T·阿莱凡蒂斯，M·巴罗，A·拜尔斯，P·戴维森，M·吉尔莫洛尼，PA·吉尔伯特，H·克莱安索斯，A·纳伊克，K·普加乔夫，S·斯里达尔，W·沃伦，K·泽尔多维奇，
申请(专利权)人：圣诺菲·帕斯图尔公司，
类型：发明
国别省市：
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