【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及式i的多触角糖脂模拟物或其药物组合物和它们作为药物的用途，特别是用于治疗和/或预防由th1/th2失衡引起的免疫疾病。本专利技术另外涉及包含式i的化合物的疫苗。
技术介绍
1、碳水化合物在免疫系统功能和免疫反应的调节中起着至关重要的作用。不足为奇的是，多种基于天然碳水化合物的免疫调节剂已被临床评估用于从癌症免疫疗法或疫苗佐剂到自身免疫性疾病或感染治疗的应用。然而，从天然来源获得的免疫活性碳水化合物通常难以获得足够的量、纯度和同质性。合成有机化学，包括全合成和半合成策略，为分子定义的、改进版本的含碳水化合物免疫刺激剂或免疫抑制剂提供了一种更有吸引力的方法，能够以高水平的化学控制对相应的天然产物进行结构修饰。以下选定的综述文章说明了碳水化合物衍生物，尤其是糖脂作为免疫调节剂的重要性：molecules 2013,18,15662-15688；clinical&translational immunology 2016,5,e69；chemistry a europeanjournal2017,23,1728-1742；nature reviews chemistry 2021,doi:doi.org/10.1038/s41570-020-00244-3。
2、在合成碳水化合物免疫调节剂中，对人类恒定自然杀伤t细胞(inkt细胞)具有激动剂或拮抗剂活性的糖脂定义了具有高临床开发前景的候选物家族。自然杀伤t细胞(nkt细胞)最初被定义为在原初小鼠中组成型表达nk相关受体的t细胞。对具有这些一般性质的亚组
3、原型合成inkt细胞抗原是一种合成的α-半乳糖神经酰胺(αgalcer)，称为krn7000，它含有与饱和c26 n-酰基链连接的c18植物鞘氨醇。αgalcer作为人类以及小鼠和其他动物模型(包括大鼠和非人灵长类)中inkt细胞的模型抗原已被广泛研究。在krn7000刺激下，inkt细胞发挥多种免疫调节功能，部分原因是它们快速分泌多种细胞因子。inkt细胞具有同时产生细胞因子的惊人能力，所述细胞因子通常与t辅助细胞1(th1)应答(例如ifnγ、tnfα)和t辅助细胞2(th2)应答(il-4、il-5、il-13)相关。此外，它们的激活导致诱导树突状细胞(dc)成熟，nk细胞的反式激活，并有助于b细胞。取决于所考虑的疾病模型，krn7000刺激的inkt细胞已经显示出在肿瘤、微生物、过敏性和自身免疫性疾病的情况下调节或改善免疫应答的能力。
4、尽管αgalcer是标准模型inkt细胞抗原，但它带有阻碍其治疗效果的局限性。第一个主要问题在于krn7000引发高水平th1和th2二者相关细胞因子的趋势，这些细胞因子可能具有直接冲突的活性，导致无效和不可预测的免疫应答。此外，αgalcer过强地刺激inkt细胞，引起细胞因子风暴；即，inkt细胞释放大量的细胞因子，导致inkt细胞无反应性或使inkt细胞失活。由于inkt细胞的治疗潜力和αgalcer的局限性，一直在努力鉴定能够选择性刺激有限范围inkt细胞功能的结构类似物。以下选定的综述文章提供了该主题的总体观点：cell chemical biology 2018,25,571-584；organic&biomolecular chemistry2011,9,3080-3104。以下选定的专利文献收集了关于αgalcer类似物作为免疫调节剂的合成和应用的具体实例：us 5,936,076；us 7928,077b2；wo 2007/050668a1；us 8,580,751 b2；us2011/0028411a1、us 8,883,746b2、wo 2019/102054 a1、us2008/0260774 a1、us2015/0071960 a1、us2010/0035843a1。
5、从上述文献报道的工作集合中可以推断的是，为inkt细胞设计的αgalcer启发的糖脂抗原的结构在概念上可以分为四个部分：脂质链、鞘氨醇/神经酰胺头部基团、糖苷键和糖的特性。所有四者都经过化学修饰，以寻找改善免疫调节的糖脂候选物。特别强调的是获得刺激inkt细胞应答的糖脂，该应答更偏向于纯粹的th1或th2细胞因子优势。
6、多种类别的αgalcer变体有效触发inkt细胞的th1应答，这些应答已被证明在辅助疫苗和治疗一些形式的癌症中有效。糖结构部分的早期修饰表明，吡喃糖形式且尤其是α-异头构型对佐剂活性至关重要。在6”-oh基团(吡喃半乳糖基结构部分的主oh基团)处的取代或加成，例如通过取代的酰胺、氨基甲酸酯和脲，促进th1偏向性免疫应答，这归因于它们增强的体内稳定性，从长期来看有利于ifnγ而不是il4的表达。更稳定的内环氧被碳替代的α-carba-galcer变体也是强烈th1诱导性免疫刺激剂糖脂。类似地，用亚甲基单元取代环外糖苷氧提供了相应的c-糖苷类似物(α-c-galcer)，其在小鼠中表现出显著的th1应答。然而，在使用人inkt细胞应答的细胞培养模型的研究中，发现α-c-galcer仅具有微弱的刺激性，这表明它可能不适合作为人类治疗药进行开发。还合成了硫苷类似物α-s-galcer，在小鼠中无生物活性，但在人类中诱导th1特性。相比之下，其中吡喃半乳糖残基的环氧被氮原子替代的连同神经酰胺结构部分上具有变化的krn7000类似物在诱导细胞因子释放方面没有表现出活性，如文献chinese journal of chemistry 2017,35,1001-1008中所报道。
7、先前鉴定的另一种强th1偏向性inkt细胞激动剂是krn7000的氨基二醇(鞘氨醇)类似物，表示为ah03-1。在ah03-1中，鞘氨醇脂质链4’位处的oh基团缺失。通常已发现ah03-1和其他相关的鞘氨醇类似物在小鼠体内具有高活性，但它们在人inkt细胞应答的细胞培养模型中不是有效的激活剂。还已合成了在脂质结构部分中具有不同结构修饰的多种其他αgalcer类似物，从而能够进行进一步的构效关系(sar)研究。以下论文进一步说明了现有技术状态：plos one 2010,5,e14374。
8、已发现触发th2免疫调节应答的少量α-galcer相关抗原。这种类型的抗原激活inkt细胞通常可以用于减少炎症和改善自身免疫性疾病。两种这样的化合物是c20:2αgalcer(具有不饱和酰基链)和och(具有截短的鞘氨醇链)。一些在糖结构部分6”位处有修饰的αgalcer类似物，例如6”-三唑取代的衍生物和带有长醚连接的脂族链的6-o-烷基化衍生物，也引起适度的th2分布。
9、inkt细胞还与肠和气道中的粘膜稳态的破坏有本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.式I的化合物：
2.根据权利要求1所述的式I的化合物，其中R1独立地选自-H、-CH2Ph(Bn)、-CO-C1-C12烷基，其中每个R1独立地任选地被一个或多个基团R2取代。
3.根据权利要求1或2所述的式I的化合物，其中X为O或S。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的式I的化合物，其中Y为基团NH-C(＝O)-Y’、NH-C(＝S)-NHY’、NH-SO2-Y’或式Ia的基团。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的式I的化合物，其中：
6.根据权利要求1至4中任一项所述的式I的化合物，其中：
7.根据权利要求1至5中任一项所述的式I的化合物，其中Z为-CO-NH-C8-C20直链烷基。
8.根据权利要求1至4和6中任一项所述的式I的化合物，其中：
9.根据权利要求1所述的式I的化合物，其选自：
10.药物组合物，其包含至少一种根据权利要求1至9中任一项所述的式I的化合物或其任何混合物或组合。
11.根据权利要求1至9中任一项所述的式I的化合物或其药物组
12.根据权利要求1至9中任一项所述的式I的化合物或其药物组合物，用于治疗和/或预防由Th1/Th2失衡引起的免疫疾病。
13.根据权利要求12的用于所述用途的式I的化合物，用于治疗和/或预防选自以下的疾病：代谢综合征、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、免疫介导的肝炎、自身免疫性疾病、移植物排斥病理学、动脉粥样硬化、气道过度活动、哮喘、变应性鼻炎和神经退行性疾病。
14.疫苗，其包含有效量的根据权利要求1至9中任一项所述的式I的化合物和疫苗剂。
15.根据权利要求14所述的疫苗，其中所述疫苗剂选自已杀灭的微生物、活减毒的微生物、灭活或减毒的微生物的类毒素和片段、合成肽或糖肽构建体、基于核糖核酸(RNA)的疫苗或基于脱氧核糖核酸(DNA)的疫苗。
...【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.式i的化合物：
2.根据权利要求1所述的式i的化合物，其中r1独立地选自-h、-ch2ph(bn)、-co-c1-c12烷基，其中每个r1独立地任选地被一个或多个基团r2取代。
3.根据权利要求1或2所述的式i的化合物，其中x为o或s。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的式i的化合物，其中y为基团nh-c(＝o)-y’、nh-c(＝s)-nhy’、nh-so2-y’或式ia的基团。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的式i的化合物，其中：
6.根据权利要求1至4中任一项所述的式i的化合物，其中：
7.根据权利要求1至5中任一项所述的式i的化合物，其中z为-co-nh-c8-c20直链烷基。
8.根据权利要求1至4和6中任一项所述的式i的化合物，其中：
9.根据权利要求1所述的式i的化合物，其选自：
10.药物组合物，其包含至少一种根据权利要求1至9中...
【专利技术属性】
技术研发人员：J·M·加西亚费尔南德斯，C·奥尔茨梅莱，M·冈萨雷斯古埃斯塔，I·赫莱拉冈萨雷斯，YJ·常，A·CY·莱，
申请(专利权)人：科学研究高级委员会，
类型：发明
国别省市：
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