【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术介绍
1、在包括人类在内的大多数物种中，生理性糖皮质激素是皮质醇(氢化可的松)。在啮齿动物中，生理性糖皮质激素是皮质酮。糖皮质激素是响应acth(促肾上腺皮质激素)而分泌的，其显示生理节律变化和响应应激和食物的升高。皮质醇水平在数分钟内响应于对于许多物理和生理应激，包括外伤、手术、运动、焦虑和抑郁。皮质醇是一种类固醇且通过结合胞内糖皮质激素受体(gr)发挥作用。在人中，糖皮质激素受体以两种形式存在：777个氨基酸的配体结合gr-α；和缺失50个羧基端残基的gr-β同种型。由于这些残基包含配体结合结构域，因此gr-β无法结合天然配体，并且被组成型定位于细胞核中。
2、皮质醇的生物学效应(包括由高皮质醇血症导致的效应)可以使用受体调节剂(诸如激动剂、部分激动剂和拮抗剂)在gr水平上调节。几种不同类型的药剂能够阻断gr激动剂结合的生理作用。这些拮抗剂包括通过结合gr来抑制激动剂有效结合和/或激活gr的能力的组合物。据发现，一种此类已知的gr拮抗剂米非司酮是人体中有效的抗糖皮质激素剂(bertagna(1984)j.clin.endocrinol.metab.59:25)。米非司酮以高亲和力结合至gr，解离常数(kd)为10-9m(cadepond(1997)annu.rev.med.48:129)。
3、皮质醇(和皮质酮)也结合至盐皮质激素受体mr。皮质醇对mr的亲和力高于对gr的亲和力，在正常生理条件下，mr通常认为被完全结合。在应激条件下，皮质醇浓度增加，并且gr被结合。mr还结合至盐皮质激素醛固酮，
4、当将类固醇施用于有需要的受试者时，它既可以提供预期的治疗效果，也可以提供负面副作用。本领域需要用于选择性调节gr的新组合物和方法。令人惊讶的是，本专利技术满足了这些和其他需求。
技术实现思路
1、在一个实施方案中，本专利技术提供了式i的化合物：
2、
3、或其药学上可接受的盐，其中
4、r1是具有3至12个环成员和1至4个各自是n、o或s的杂原子的杂环烷基，苯基，具有5至10个环成员和1至5个各自是n、o或s的杂原子的杂芳基，所述杂环烷基、所述苯基或所述杂芳基各自独立地被0至5个r1a基团取代；
5、每个r1a独立地是c1-6烷基、c1-6烷氧基、c1-6烷氧基烷基、c1-6羟基烷基、卤素、c1-6卤代烷基、c1-6卤代烷氧基、-oh、氧代基、-cn、-c(o)n(r1b)(r1c)、c3-10环烷基或具有3至12个环成员和1至4个各自是n、o或s的杂原子的杂环烷基；
6、每个r1b和r1c独立地是氢、c1-6烷基或具有1至3个各自独立地是n、o或s的杂原子的3至8元杂环烷基；
7、a1、a2、a3和a4各自独立地是＝cr2-或＝n-；
8、每个r2独立地是氢、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c2-6烷氧基烷基、卤素、c1-6卤代烷基、c1-6卤代烷氧基、羟基、c1-6羟基烷基或-cn；
9、环a是c3-6环烷基；
10、l2不存在，是-c(o)-、-c(o)o-、-c(o)n(r3)-、-s(o)2-或-s(o)2n(r3)-；
11、r3是氢或c1-6烷基；
12、r4是c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c2-6烷氧基烷基、-(ch2ch2o)2-6ch3、c1-6羟基烷基、c1-6卤代烷基、c3-8环烷基、c1-6烷基-c3-8环烷基、杂环烷基、c1-6烷基-杂环烷基、c6-12芳基、c1-6烷基-c6-12芳基、杂芳基或c1-6烷基-杂芳基，其中每个杂环烷基独立地具有3至12个环成员和1至3个各自独立地是n、o或s的杂原子，其中每个杂芳基独立地具有5至10个环成员和1至4个各自独立地是n、o或s的杂原子，并且其中每个环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地被0至5个r4a基团取代；
13、或者，r3和r4与它们所附接的原子组合形成具有3至12个环成员和1至3个另外的各自独立地是n、o或s的杂原子的杂环烷基，其中所述杂环烷基被0、1或2个c1-6烷基基团取代；
14、每个r4a独立地是c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6烷氧基、c2-6烷氧基烷基、c1-6羟基烷基、卤素、c1-6卤代烷基、c1-6卤代烷氧基、-cn、-oh、氧代基、-c(o)r4b、-c(o)or4b、-oc(o)r4b、-oc(o)or4b、-c(o)n(r4b)(r4c)、-n(r4b)c(o)r4c、-oc(o)n(r4b)(r4c)、-n(r4b)c(o)or4c、-s(o)2r4b、-s(o)2n(r4b)(r4c)、-n(r4b)s(o)2r4c、c3-8环烷基、c1-6烷基-c3-8环烷基、杂环烷基、c1-6烷基-杂环烷基、c6-12芳基、c1-6烷基-c6-12芳基、杂芳基或c1-6烷基-杂芳基，其中每个杂环烷基独立地具有3至12个环成员和1至3个各自独立地是n、o或s的杂原子，其中每个杂芳基独立地具有5至10个环成员和1至4个各自独立地是n、o或s的杂原子，并且其中每个环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基被0、1或2个c1-6烷基基团取代；
15、每个r4b和r4c是氢或c1-6烷基；
16、每个l5独立地不存在或是c1-6亚烷基；
17、每个r5独立地是c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6烷氧基、c2-6烷氧基烷基、羟基、c1-6羟基烷基、卤素、c1-6卤代烷基、c1-6卤代烷氧基、-cn、氧代基、-or5a、-c(o)r5a、-c(o)or5a、-oc(o)r5a、-c(o)n(r5a)(r5b)、-n(r5a)c(o)r5b、-oc(o)n(r5a)(r5b)、-n(r5a)c(o)or5b、-s(o)2r5a、-s(o)2n(r5a)(r5b)、-n(r5a)s(o)2r5b、c3-8环烷基、杂环烷基、c6-12芳基或杂芳基，其中每个杂环烷基独立地具有3至12个环成员和1至3个各自独立地是n、o或s的杂原子，其中每个杂芳基独立地具有5至10个环成员和1至4个各自独立地是n、o或s的杂原子，并且其中每个环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地被0至4个r5c基团取代；
18、每个r5a和r5b独立地是氢、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c2-6烷氧基烷基、羟基、c1-6羟基烷基、c1-6卤代烷基、c1-6卤代烷氧基、c3-8环烷基、c1-6烷基-c3-8环烷基、杂环烷基、c1-6烷基-杂环烷基、c6-12芳基、c1-6烷基-c6-12芳基、杂芳基或c1-6烷基-杂芳基，其中每个杂环烷基独立地具有3至12个环成员和1至3个各自独立地是n、o或s的杂原本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种式I的化合物：
2.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中
3.如权利要求1或2所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1是被卤素取代的苯基。
4.如权利要求1至3中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1是
5.如权利要求1至4中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中A1、A2、A3和A4中的每一者是＝CR2-。
6.如权利要求1至5中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中每个R2独立地是氢或C1-6烷基。
7.如权利要求1至6中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中每个R2独立地是氢、甲基、乙基、正丙基或异丙基。
8.如权利要求1至7中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中每个R2独立地是氢或甲基。
9.如权利要求1至8中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中
10.如权利要求1至9中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中
11.如权利要求1至10中任一项所述的化合物，或其药学
12.如权利要求1至11中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中环A是C3-5环烷基。
13.如权利要求1至12中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中环A是C3环烷基或C5环烷基。
14.如权利要求1至13中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其具有式Ib的结构：
15.如权利要求1至14中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其具有式Ib-1的结构：
16.如权利要求1至14中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其具有式Ib-2的结构：
17.如权利要求1至13中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其具有式Ic的结构：
18.如权利要求1至13或17中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其具有式Ic-1的结构：
19.如权利要求1至18中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中
20.如权利要求1至19中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中
21.如权利要求1至20中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中L2是-C(O)-或-S(O)2-。
22.如权利要求1至21中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中L2是-C(O)-。
23.如权利要求1至21中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中L2是-S(O)2-。
24.如权利要求1至23中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中
25.如权利要求1至24中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中
26.如权利要求1至25中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中
27.如权利要求1至26中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中
28.如权利要求1至27中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中
29.如权利要求1至27中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中
30.如权利要求1至29中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中
31.如权利要求1至30中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中
32.如权利要求1至31中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中
33.如权利要求1至32中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中
34.如权利要求1至33中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中
35.如权利要求1至33中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中
36.如权利要求1至35中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中
37.如权利要求1至36中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中
38.如权利要求1至37中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中
39.如权利要求1至38中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中下标m是0。
40.如权利要求1至39中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中
41.如权利要求1至40中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中
42.如权利要求1至40中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中
43.如权利要求1至38中任一项所述的化合物，...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种式i的化合物：
2.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中
3.如权利要求1或2所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中r1是被卤素取代的苯基。
4.如权利要求1至3中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中r1是
5.如权利要求1至4中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中a1、a2、a3和a4中的每一者是＝cr2-。
6.如权利要求1至5中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中每个r2独立地是氢或c1-6烷基。
7.如权利要求1至6中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中每个r2独立地是氢、甲基、乙基、正丙基或异丙基。
8.如权利要求1至7中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中每个r2独立地是氢或甲基。
9.如权利要求1至8中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中
10.如权利要求1至9中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中
11.如权利要求1至10中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其具有式ia的结构：
12.如权利要求1至11中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中环a是c3-5环烷基。
13.如权利要求1至12中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中环a是c3环烷基或c5环烷基。
14.如权利要求1至13中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其具有式ib的结构：
15.如权利要求1至14中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其具有式ib-1的结构：
16.如权利要求1至14中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其具有式ib-2的结构：
17.如权利要求1至13中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其具有式ic的结构：
18.如权利要求1至13或17中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其具有式ic-1的结构：
19.如权利要求1至18中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中
20.如权利要求1至19中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中
21.如权利要求1至20中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中l2是-c(o)-或-s(o)2-。
22.如权利要求1至21中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中l2是-c(o)-。
23.如权利要求1至21中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中l2是-s(o)2-。
24.如权利要求1至23中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中
25.如权利要求1至24中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中
26.如权利要求1至25中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中
27.如权利要求1至26中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中
28.如权利要求1至27中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中
29.如权利要求1至27中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中
30.如权利要求1至29中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中
31.如权利要求1至30中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中
32.如权利要求1至31中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中
33.如权利要求1至32中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中
34.如权利要求1至33中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中
35.如权利要求1至33中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中
36.如权利要求1至35中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中
37.如权利要求1至36中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中
38.如权利要求1至37中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中
39.如权利要求1至38中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的...
【专利技术属性】
技术研发人员：L·达菲，T·霍恩斯比，M·茹阿诺，M·米尔斯，A·W·菲利普斯，A·J·史密斯，H·J·亨特，P·亨特，
申请(专利权)人：科赛普特治疗公司，
类型：发明
国别省市：
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