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【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及采用原子经济性方法制备丙戊酸钠毒性代谢物——2-丙基-4-戊烯酸(ⅱ)。
技术介绍
1、丙戊酸钠(vpa)为治疗癫痫、双相情感障碍和偏头痛的常用药物,其常见不良反应有肝毒性、胃肠毒性、致畸、骨髓抑制以及诱发脑病、重型肝炎、胰腺炎、多囊卵巢综合征等[李龙宽,谢娟.丙戊酸钠毒性代谢产物2-丙基-4-戊烯酸研究进展,中国医院药学志,2016,36(08):691-696];丙戊酸在体内主要经3条途径代谢:
2、(1)经线粒体的β-氧化,主要氧化生成活性代谢产物2-丙基-2-戊烯酸、3-羟基丙戊酸和3-羰基丙戊酸等,约占40%;
3、
4、(2)经细胞色素p450酶介导的代谢,生成2-丙基-4-戊烯酸(ⅱ)、4-羟基丙戊酸和5-羟基丙戊酸,约占10%;
5、
6、(3)经葡萄糖醛酸化途径结合而排出体外,主要为ugt1a6、ugt1a9、ugt2b7,约占50%。
7、2-丙基-4-戊烯酸是一种有毒的化学物质;动物研究和临床研究中均显示2-丙基-4-戊烯酸(ⅱ)是引起丙戊酸肝毒性的主要原因。在体内,2-丙基-4-戊烯酸(ⅱ)可再经cyp450酶系催化脱氢,代谢为肝毒性更强的产物——2-烯丙基-4-戊烯酸(usp杂质a):
8、
9、wang l等[nhc-catalyzed ring expansion of oxacycloalkane-2-carboxaldehydes:a versatile synthesis oflact
10、
11、周启群等[丙戊酸钠合成工艺改进,中国医药工业杂志.1993,24(8):347-348],王学勤等[丙戊酸钠合成新工艺,1999,30(9):389-390]和林凡友[一种丙戊酸钠的合成工艺,cn110563572a,2019-12-13]选择乙酰乙酸甲酯经季铵盐如tbab固液相转移催化丙基化、脱乙酰基、水解和成盐制得丙戊酸钠:
12、
13、美国专利[us5101070,1992-3-31]选择乙酰乙酸甲酯原料,经过烯丙基化,兰尼镍还原,脱乙酰基和酯水解得到丙戊酸,收率85%。
14、
15、残留的没有还原二烯丙基乙酰乙酸甲酯经酸式分解和水解得到2-烯丙基-4-戊烯酸(usp杂质a)。2-烯丙基-4-戊烯酸是该方法制备丙戊酸的工艺杂质。
16、
17、残留的部分还原单烯丙基乙酰乙酸甲酯经酸式分解和水解得到2-丙基-4-戊烯酸(ⅱ);2-丙基-4-戊烯酸也是该方法制备丙戊酸的工艺杂质。
18、
19、重庆健能医药开发有限公司[刘萍等.丙戊酸钠口服溶液有关物质测定方法,zl201811629988.2,2022-05-13授权]描述了丙戊酸钠(烯丙基卤法制备)口服溶液杂质的检测;检测到2-烯丙基-4-戊烯酸(usp-a)、2-乙基戊酸(ep-b)、2-异丙基戊酸(ep-c)或2-甲基-2-乙基戊酸(ep-k):
20、
21、2-丙基-4-戊烯酸(ⅱ)是乙酰乙酸酯或丙二酸酯与烯丙基卤(氯或溴)反应制备丙戊酸钠原料药过程中可能产生的杂质;对丙戊酸钠原料药生产中有关物质的检测和控制中起到关键的作用。对于丙戊酸钠中杂质2-丙基-4-戊烯酸的相关研究具有现实意义;2-丙基-4-戊烯酸ⅱ可以用于丙戊酸钠生产中杂质的定性及定量分析,从而可以提高丙戊酸钠的质量标准,为安全用药提供指导。
22、锌汞齐作催化剂的克莱门森还原反应是大部分含羰基的有机物在酸性环境首选还原为亚甲基的反应。反应在盐酸中进行,锌粉是主要的催化剂;由于锌粉与盐酸会剧烈反应析氢,所以必须用汞齐化来减缓反应;该反应都需要新制锌汞齐,消耗锌粉量大,产生大量污染物固废,对环境产生危害[公燕.4-正丁基间苯二酚的绿色合成工艺研究,北京化工大学硕士论文,2021.5.30]。从绿色生产和资源角度出发,对污染性还原剂锌汞齐进行绿色替代,以求得更加环保的生产路线是发展趋势。克莱门森还原改良是避免锌汞齐的使用。
技术实现思路
1、本专利技术的目的一方面是提供化学结构式ⅱ所示的2-丙基-4-戊烯酸制备方法,其特征在于丙酰乙酸酯与烯丙基氯,在碳酸钾作用下,催化烯丙基化制得式ⅰ所示的2-丙酰基-4-戊烯酸酯,后者经改良的clemmenese还原和水解制得式ⅱ所示的2-丙基-4-戊烯酸;其制备反应如下:
2、
3、r=c1~c5直链烷基或c3~c5支链烷基;碱选自氢氧化钾或氢氧化钠;h+选自盐酸、硫酸或磷酸;
4、烯丙基化ptc选自:四丁基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基碘化铵、四丙基氯化铵、四丙基溴化铵、四丙基碘化铵、四乙基氯化铵、四乙基溴化铵、四乙基碘化铵、四甲基氯化铵、四甲基溴化铵、四甲基碘化铵、十六烷基三甲基溴化铵、十八烷基三甲基溴化铵、三乙基苄基氯化铵或三甲基苄基氯化铵。
5、烯丙基化溶剂优选:n-甲基吡咯烷酮(nmp)、n,n-二甲基甲酰胺(dmf)或n,n-二甲基乙酰胺(dmc);
6、烯丙基化k2co3优选:100目k2co3、150目k2co3、200目k2co3、250目k2co3、300目k2co3或350目k2co3;
7、烯丙基化的烯丙基用量选择:丙酰乙酸酯∶烯丙基氯=1∶1.0~1.10摩尔比;
8、烯丙基化的碳酸钾用量选择:丙酰乙酸酯∶碳酸钾=1∶0.50~0.70摩尔比;
9、烯丙基化反应温度选择10℃~50℃;烯丙基化反应时间0.5h~2.0h。
10、烯丙基化反应的丙酰乙酸酯选自:丙酰乙酸甲酯、丙酰乙酸乙酯、丙酰乙酸正丙酯、丙酰乙酸异丙酯、丙酰乙酸正丁酯或丙酰乙酸叔丁酯。
11、改良的clemmenese还原反应的溶剂选自:二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、乙醚、乙酸乙酯、甲醇或乙醇。
12、本专利技术的目的第二方面提供化学结构式ⅱ所示的2-丙基-4-戊烯酸制备方法,其特征在于丙酰乙酸乙酯与烯丙基氯,在碳酸钾作用下,催化烯丙基化制得式ⅰa所示的2-丙酰基-4-戊烯酸乙酯,后者经改良的clemmenese还原和水解制得式ⅱ所示的2-丙基-4-戊烯酸;其制备反应如下:
13、
14、烯丙基化ptc选自:四丁基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基碘化铵、四丙基氯化铵、四丙基溴化铵、四丙基碘化铵、四乙基氯化铵、四乙基溴化铵、四乙基碘化铵、四甲基氯化铵、四甲基溴化铵、四甲基碘化铵、十六烷基三甲基溴化铵、十八烷基三甲基溴化铵、三乙基苄基氯化铵或三本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.化学结构式Ⅱ所示的2-丙基-4-戊烯酸制备方法,其特征在于丙酰乙酸酯与烯丙基氯,在碳酸钾作用下,催化烯丙基化制得式Ⅰ所示的2-丙酰基-4-戊烯酸酯,后者经改良的Clemmenese还原和水解制得式Ⅱ所示的2-丙基-4-戊烯酸;其制备反应如下:
2.化学结构式Ⅱ所示的2-丙基-4-戊烯酸制备方法,其特征在于丙酰乙酸乙酯与烯丙基氯,在碳酸钾作用下,催化烯丙基化制得式ⅠA所示的2-丙酰基-4-戊烯酸乙酯,后者经改良的Clemmenese还原和水解制得式Ⅱ所示的2-丙基-4-戊烯酸;其制备反应如下:
3.化学结构式Ⅱ所示的2-丙基-4-戊烯酸制备方法,其特征在于丙酰乙酸甲酯与烯丙基氯,在碳酸钾作用下,催化烯丙基化制得式ⅠB所示的2-丙酰基-4-戊烯酸甲酯,后者经改良的Clemmenese还原和水解制得式Ⅱ所示的2-丙基-4-戊烯酸;其制备反应如下:
4.如权利要求1~3中任一项所述的2-丙基-4-戊烯酸制备方法,其特征在于投料用量选择:丙酰乙酸酯∶烯丙基氯=1.0∶1.0~1.1摩尔比。
5.如权利要求1~3中任一项所述的2-丙基-4-
6.如权利要求1~3中任一项所述的2-丙基-4-戊烯酸制备方法,其特征在于PTC用量选择:丙酰乙酸酯∶PTC=1∶0.005~0.10摩尔比。
7.如权利要求1所述的2-丙基-4-戊烯酸制备方法,其特征在于丙酰乙酸酯选自:丙酰乙酸甲酯、丙酰乙酸乙酯、丙酰乙酸正丙酯、丙酰乙酸异丙酯、丙酰乙酸正丁酯或丙酰乙酸叔丁酯。
8.如权利要求1所述的2-丙基-4-戊烯酸制备方法,其特征在于2-丙酰基-4-戊烯酸酯经改良的Clemmenese反应还原为2-丙基-4-戊烯酸酯;其Clemmenese反应如下:
9.如权利要求2所述的2-丙基-4-戊烯酸制备方法,其特征在于2-丙酰基-4-戊烯酸乙酯的制备反应如下:
10.如权利要求1所述的2-丙基-4-戊烯酸制备方法,其特征在于改良的Clemmenese还原反应的溶剂选自:二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、乙醚或乙酸乙酯。
...【技术特征摘要】
1.化学结构式ⅱ所示的2-丙基-4-戊烯酸制备方法,其特征在于丙酰乙酸酯与烯丙基氯,在碳酸钾作用下,催化烯丙基化制得式ⅰ所示的2-丙酰基-4-戊烯酸酯,后者经改良的clemmenese还原和水解制得式ⅱ所示的2-丙基-4-戊烯酸;其制备反应如下:
2.化学结构式ⅱ所示的2-丙基-4-戊烯酸制备方法,其特征在于丙酰乙酸乙酯与烯丙基氯,在碳酸钾作用下,催化烯丙基化制得式ⅰa所示的2-丙酰基-4-戊烯酸乙酯,后者经改良的clemmenese还原和水解制得式ⅱ所示的2-丙基-4-戊烯酸;其制备反应如下:
3.化学结构式ⅱ所示的2-丙基-4-戊烯酸制备方法,其特征在于丙酰乙酸甲酯与烯丙基氯,在碳酸钾作用下,催化烯丙基化制得式ⅰb所示的2-丙酰基-4-戊烯酸甲酯,后者经改良的clemmenese还原和水解制得式ⅱ所示的2-丙基-4-戊烯酸;其制备反应如下:
4.如权利要求1~3中任一项所述的2-丙基-4-戊烯酸制备方法,其特征在于投料用量选择:丙酰乙酸酯∶烯丙基氯=1.0∶1.0~1.1摩尔比。
5.如权利要求...
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