【技术实现步骤摘要】
本专利技术属医药制剂领域，具体涉及一种快速释放的琥珀酸多西拉敏组合物及其制备方法。
技术介绍
1、随着社会的发展，工作压力的增强，伴有睡眠障碍的人数逐年增多，睡眠障碍已成为世界性公共卫生问题。我国有超40％的人在曾经历过不同程度的失眠(ais得分≥4分)，10％的人患有失眠症(dsm-iv标准)。
2、抗失眠药物主要分为三类：
3、第一类是巴比妥类的药物，其中代表的药物含有苯巴比妥、戊巴比妥之类的比较古老的经典的安眠药。
4、第二类是苯二氮卓类药物，其中以地西泮、氯硝西泮、艾司唑仑为代表的药物，这些药物应用之后第二天会有宿醉感，部分患者会有头重脚轻感；并且高剂量服用与酒精或其他药物合用时风险较大；苯二氮卓类药物的更大问题是容易产生依赖，这意味着相同剂量的效果会越来越差，需要不断地加量。另外，一旦停用苯二氮卓类药物，常有明显的反弹效应，产生持续几天或几周的躁动不安、焦虑、失眠。所有苯二氮卓类药物残留在体内时都会对记忆产生损害。
5、第三类是非苯二氮卓类的安眠药物，它包括了常用的唑吡坦、佐匹克隆、右佐匹克隆等，这类药物它的副作用相对小一些，时间短效一些，适用于短期睡眠不良的患者。
6、但是无论是以上哪类镇静催眠药，都有一定副作用，尤其是成瘾性无法克服，都是属于处方药，需严格按医嘱服用。
7、琥珀酸多西拉敏属于抗组胺药物，具有抗组胺作用、抗胆碱作用和显著的镇静安眠作用，由于其可通过抑制中枢神经系统来产生睡意，因此也应用于短期失眠治疗。
8、1978年1
9、目前，临床上琥珀酸多西拉敏的常用有剂量为25-50mg，易产生嗜睡，头昏等不良反应，主要表现为持续困倦、疲劳、宿醉、昏昏欲睡、迟钝或倦怠，与服用琥珀酸多西拉敏次日残留的镇静作用有关。大部分失眠患者的实际需求为服药后能够迅速入眠，而睡醒后头脑清醒，迎接新一天的工作生活。而睡醒后宿醉、迟钝、倦怠等疲劳感，会影响患者白天精神状态，降低工作效率，患者使用体验有待改善。
技术实现思路
1、为了降低琥珀酸多西拉敏在治疗失眠的嗜睡、头昏等的不良反应，缩短药物起效时间，本专利技术提供新的制剂组合物，能够快速溶出利于吸收，降低药物用量，从而减轻甚至避免不良反应。
2、本专利技术的第一个目的：提供一种琥珀酸多西拉敏原料药，所述粒径d50为5-75μm。具体的，所述原料药晶型为i型，所述原料药x射线粉末衍射图谱的含有以下衍射峰2θ值为11.0°(±0.2°)、16.7°(±0.2°)、17.2°(±0.2°)、18.4°(±0.2°)、19.5°(±0.2°)、20.1°(±0.2°)、20.4°(±0.2°)。
3、进一步具体的，所述原料药的晶癖为板状，平均长径比(1-8)：1。
4、本专利技术的第二个目的：提供一种快速释放的琥珀酸多西拉敏的组合物，包含：琥珀酸多西拉敏原料药及生理上可接受的/可药用的赋形剂，所述生理上可接受的/可药用的赋形剂为填充剂、崩解剂、润滑剂中的一种或多种。所述琥珀酸多西拉敏原料药具有上述粒径特征。
5、本专利技术的第三个目的：本专利技术琥珀酸多西拉敏原料药及本专利技术琥珀酸多西拉敏的组合物在制备治疗睡眠障碍或者失眠药物中的应用。
6、本专利技术的第四个目的：提供了一种本专利技术的药物组合物的制备方法，其包括以下步骤：琥珀酸多西拉敏与填充剂、崩解剂过筛混合，加入润滑剂进行总混，后制备成制剂。
7、优选的，上述琥珀酸多西拉敏的组合物，通过琥珀酸多西拉敏先与填充剂混合过筛，再与其他辅料混合后压片制得。
8、有益效果：
9、国外上市的25mg的琥珀酸多西拉敏片，易产生嗜睡，头昏等不良反应。而采用本专利技术特定粒径范围的原料药制备得到的制剂，不会出现粘冲涩冲现象，不影响制剂产品的生产。并且制成的制剂如片剂产品具有良好的含量均匀度，不易碎裂，表现出良好的药学性质。并且能够达到短时间快速释放的技术效果，5min溶出度大于75％。而药物的快速溶出，则意味着在体内能够迅速起效。本专利技术特定粒径的琥珀酸多西拉敏原料药可开发成快速释放的组合物，快速溶出，起效迅速，同时降低了药物用量。
10、本专利技术制得的琥珀酸多西拉敏制剂，工艺可重现性好，产品质量稳定，操作方便，琥珀酸多西拉敏混合时不形成团聚，片剂含量均匀度达到质量要求。在保障疗效的基础上具有快速释放的效果，能够有效降低国外上市药品的不良反应，易于吸收入血，起到迅速入眠的效果。有效持续时间为6-10h，符合人体生理睡眠时长。
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1.琥珀酸多西拉敏原料药，其特征在于，所述粒径D50为5-75μm。
2.根据权利要求1所述的原料药，其特征在于，所述原料药X射线粉末衍射图谱的含有以下衍射峰2θ值为11.0°(±0.2°)、16.7°(±0.2°)、17.2°(±0.2°)、18.4°(±0.2°)、19.5°(±0.2°)、20.1°(±0.2°)、20.4°(±0.2°)。
3.根据权利要求1所述的原料药，其特征在于，所述原料药的晶癖为板状，平均长径比(1-8)：1。
4.一种快速释放的琥珀酸多西拉敏的组合物，包含权利要求1-3中任一项琥珀酸多西拉敏原料药及生理上可接受的/可药用的赋形剂，其特征在于，所述生理上可接受的/可药用的赋形剂为填充剂、崩解剂、润滑剂中的一种或多种。
5.根据权利要求4所述的组合物，其特征在于，所述组合物在0.01mol/L盐酸溶液中，用《中国药典》2020年版四部通则0931溶出度与释放度测定法第二法测得的5分钟溶出度大于等于以下中的一个：75％、80％或85％。
6.根据权利要求4所述的组合物，其特征在于，所述琥珀酸多西
7.根据权利要求4所述的组合物，其特征在于，
8.根据权利要求4所述的组合物，其特征在于：所述填充剂选自微晶纤维素、淀粉、乳糖、糊精、磷酸氢钙、磷酸钙、碳酸钙中的一种或多种；所述崩解剂选自羧甲淀粉钠、交联羧甲纤维素钠、羧甲纤维素钙、交联聚维酮中的一种或多种；所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉的一种或多种。
9.根据权利要求4所述的组合物，所述药物组合物为口服制剂，优选为口服固体制剂，具体的为片剂、散剂、干混悬剂、颗粒剂或胶囊剂。
10.根据权利要求9所述的组合物，其特征在于，所述药物组合物为片剂，单位剂量组合物是包含6mg至25mg的琥珀酸多西拉敏。
11.根据权利要求10所述的组合物，其特征在于，所述单位剂量组合物是包含6mg至15mg的琥珀酸多西拉敏。
12.权利要求1-3任一项所述的琥珀酸多西拉敏原料药，权利要求4-11任一项所述的琥珀酸多西拉敏的组合物在制备治疗睡眠障碍或者失眠药物中的应用。
13.根据权利要求12所述的用途，其特征在于，所述睡眠障碍或者失眠包括慢性失眠、急性失眠、亚急性失眠、短期失眠、原发性失眠、继发性失眠。
14.一种根据权利要求3-11中任一项的药物组合物的制备方法，其包括以下步骤：琥珀酸多西拉敏与填充剂、崩解剂过筛混合，加入润滑剂进行总混，后制备成制剂。
15.根据权利要求14所述的制备方法，其特征在于：当所述组合物中含有多种填充剂时，琥珀酸多西拉敏与其中一种填充剂过筛混合，后加入崩解剂和其他填充剂二次混合，最后加入润滑剂进行总混，然后进行压片制得；当所述组合物含有一种填充剂时，琥珀酸多西拉敏与其中一部分填充剂过筛混合，后加入崩解剂和另一部分填充剂二次混合，加入润滑剂进行总混，后制备成制剂。
...【技术特征摘要】
1.琥珀酸多西拉敏原料药，其特征在于，所述粒径d50为5-75μm。
2.根据权利要求1所述的原料药，其特征在于，所述原料药x射线粉末衍射图谱的含有以下衍射峰2θ值为11.0°(±0.2°)、16.7°(±0.2°)、17.2°(±0.2°)、18.4°(±0.2°)、19.5°(±0.2°)、20.1°(±0.2°)、20.4°(±0.2°)。
3.根据权利要求1所述的原料药，其特征在于，所述原料药的晶癖为板状，平均长径比(1-8)：1。
4.一种快速释放的琥珀酸多西拉敏的组合物，包含权利要求1-3中任一项琥珀酸多西拉敏原料药及生理上可接受的/可药用的赋形剂，其特征在于，所述生理上可接受的/可药用的赋形剂为填充剂、崩解剂、润滑剂中的一种或多种。
5.根据权利要求4所述的组合物，其特征在于，所述组合物在0.01mol/l盐酸溶液中，用《中国药典》2020年版四部通则0931溶出度与释放度测定法第二法测得的5分钟溶出度大于等于以下中的一个：75％、80％或85％。
6.根据权利要求4所述的组合物，其特征在于，所述琥珀酸多西拉敏的质量百分含量为：4％-20％，优选4％-12％。
7.根据权利要求4所述的组合物，其特征在于，
8.根据权利要求4所述的组合物，其特征在于：所述填充剂选自微晶纤维素、淀粉、乳糖、糊精、磷酸氢钙、磷酸钙、碳酸钙中的一种或多种；所述崩解剂选自羧甲淀粉钠、交联羧甲纤维素钠、羧甲纤维素钙...
【专利技术属性】
技术研发人员：张倩倩，何红燕，罗琦，田超，吴小涛，霍立茹，李战，
申请(专利权)人：南京济群医药科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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