【技术实现步骤摘要】
本公开涉及与ctla-4(例如，人类ctla-4)和/或pd-1(例如，人类pd-1)特异性结合的抗体，和这些抗体的使用方法。
技术介绍
1、ctla-4是在t细胞上上调的抑制性受体(alegre等人,2001,《自然·免疫学综述》(nat rev immunol)1:220-8)。ctla-4以几种方式抑制免疫反应：它与t细胞共刺激受体cd28竞争其配体cd80和cd86，并由此阻断共刺激；它发出负信号以抑制t细胞活化；并且它还可以通过反式内吞作用从相对的细胞中捕获cd80和cd86，导致通过cd28的t细胞共刺激减弱(krummel和allison,1995,《实验医学杂志》(j exp med)182:459-465；walunas等人,1994,《免疫》(immunity)1:405-413；qureshi等人,2011,《科学》(science)332:600-603)。
2、pd-1是在活化的b细胞、t细胞和骨髓细胞上表达的另一种抑制性受体(agata等人(1996)《国际免疫学》(int immunol)8:765-72；okazaki等人(2002)《免疫学新见》(curr.opin.immunol.)14:391779-82；bennett等人(2003)《免疫学杂志》(j immunol)170:711-8)。已经鉴定了pd-1的两种配体：pd-l1和pd-l2，其已显示在与pd-1结合后下调t细胞活化(freeman等人(2000)《实验医学杂志》192:1027-34；latchman等人(2
3、考虑到ctla-4和pd-1在调节免疫反应中的重要作用，旨在拮抗ctla-4和pd-1信号传导的疗法对于涉及ctla-4和/或pd-1介导的免疫抑制的疾病的治疗具有很大的希望。
技术实现思路
1、本公开提供与ctla-4(例如，人类ctla-4)和/或pd-1(例如，人类pd-1)特异性结合并拮抗ctla-4和/或pd-1功能的抗体，所述功能例如由ctla-4和/或pd-1介导的免疫抑制。还提供了包含这些抗体、编码这些抗体的核酸、用于产生这些抗体的表达载体和宿主细胞的药物组合物和试剂盒，以及使用这些抗体治疗受试者的方法。本文所述的抗体特别适用于增加响应于抗原(例如，肿瘤抗原或传染病抗原)的t细胞活化，并且因此特别适用于治疗受试者中的癌症或治疗或预防受试者中的传染病。
2、因此，在一个方面，本公开提供一种增强或诱导受试者中的免疫反应的方法，所述方法包含向受试者施用有效量的治疗组合，所述治疗组合包含与ctla-4(例如，人类ctla-4)特异性结合的第一分离的抗体和与pd-1(例如，人类pd-1)特异性结合的第二分离的抗体，其中所述第一分离的抗体包括含有互补决定区cdrh1、cdrh2和cdrh3的重链可变区和含有互补决定区cdrl1、cdrl2和cdrl3的轻链可变区，其中：
3、(a)cdrh1包含syx1mx2的氨基酸序列(seq id no:39)，其中
4、x1是s或a；并且
5、x2是n或s；
6、(b)cdrh2包含sisssssyiyyadsvkg的氨基酸序列(seq id no:22)；
7、(c)cdrh3包含vglmgpfxi的氨基酸序列(seq id no:115)，其中x是d或n；
8、(d)cdrl1包含rasqsvx1x2ylx3的氨基酸序列(seq id no:43)，其中：
9、x1是s或g；
10、x2是r、s或t；并且
11、x3是g或a；
12、(e)cdrl2包含x1x2sx3rat的氨基酸序列(seq id no:44)，其中：
13、x1是g或a；
14、x2是a或t；并且
15、x3是t、s、r或n；并且
16、(f)cdrl3包含qqygx1spx2t的氨基酸序列(seq id no:45)，其中：
17、x1是s或t；并且
18、x2是w或f，
19、并且其中所述第二分离的抗体包括含有互补决定区cdrh1、cdrh2和cdrh3的重链可变区和含有互补决定区cdrl1、cdrl2和cdrl3的轻链可变区，其中：
20、(g)cdrh1包含sygmh的氨基酸序列(seq id no:75)；
21、(h)cdrh2包含viwx1dgsnx2yyadsvx3g的氨基酸序列(seq id no:86)，其中
22、x1是y或f；
23、x2是k或e；并且
24、x3是k或m；
25、(i)cdrh3包含nx1dx2的氨基酸序列(seq id no:87)，其中
26、x1是g或v；并且
27、x2是h或y；
28、(j)cdrl1包含rasqsvssnla的氨基酸序列(seq id no:83)；
29、(k)cdrl2包含gastrat的氨基酸序列(seq id no:84)；并且
30、(l)cdrl3包含qqynnwprt的氨基酸序列(seq id no:85)。
31、在另一个方面，本公开提供一种治疗受试者中的癌症的方法，所述方法包含向受试者施用有效量的治疗组合，所述治疗组合包含与ctla-4(例如，人类ctla-4)特异性结合的第一分离的抗体和与pd-1(例如，人类pd-1)特异性结合的第二分离的抗体，其中所述第一分离的抗体包括含有互补决定区cdrh1、cdrh2和cdrh3的重链可变区和含有互补决定区cdrl1、cdrl2和cdrl3的轻链可变区，其中：
32、(a)cdrh1包含syx1mx2的氨基酸序列(seq id no:39)，其中
33、x1是s或a；并且
34、x2是n或s；
35、(b本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种增强或诱导受试者中的免疫反应的方法，所述方法包含向所述受试者施用有效量的治疗组合，所述治疗组合包含与人类CTLA-4特异性结合的第一分离的抗体和与人类PD-1特异性结合的第二分离的抗体，其中所述第一分离的抗体包括含有互补决定区CDRH1、CDRH2和CDRH3的重链可变区和含有互补决定区CDRL1、CDRL2和CDRL3的轻链可变区，其中：
2.一种治疗受试者中的癌症的方法，所述方法包含向所述受试者施用有效量的治疗组合，所述治疗组合包含与人类CTLA-4特异性结合的第一分离的抗体和与人类PD-1特异性结合的第二分离的抗体，其中所述第一分离的抗体包括含有互补决定区CDRH1、CDRH2和CDRH3的重链可变区和含有互补决定区CDRL1、CDRL2和CDRL3的轻链可变区，其中：
3.一种治疗受试者中的传染病的方法，所述方法包含向所述受试者施用有效量的治疗组合，所述治疗组合包含与人类CTLA-4特异性结合的第一分离的抗体和与人类PD-1特异性结合的第二分离的抗体，其中所述第一分离的抗体包括含有互补决定区CDRH1、CDRH2和CDRH3的重链可变区和含
4.一种增强或诱导受试者中的免疫反应的方法，所述方法包含向所述受试者施用有效量的治疗组合，所述治疗组合包含与人类CTLA-4特异性结合的第一分离的抗体和与人类PD-1特异性结合的第二分离的抗体，其中所述第一分离的抗体包括含有互补决定区CDRH1、CDRH2和CDRH3的重链可变区和含有互补决定区CDRL1、CDRL2和CDRL3的轻链可变区，其中：
5.一种治疗受试者中的癌症的方法，所述方法包含向所述受试者施用有效量的治疗组合，所述治疗组合包含与人类CTLA-4特异性结合的第一分离的抗体和与人类PD-1特异性结合的第二分离的抗体，其中所述第一分离的抗体包括含有互补决定区CDRH1、CDRH2和CDRH3的重链可变区和含有互补决定区CDRL1、CDRL2和CDRL3的轻链可变区，其中：
6.一种治疗受试者中的传染病的方法，所述方法包含向所述受试者施用有效量的治疗组合，所述治疗组合包含与人类CTLA-4特异性结合的第一分离的抗体和与人类PD-1特异性结合的第二分离的抗体，其中所述第一分离的抗体包括含有互补决定区CDRH1、CDRH2和CDRH3的重链可变区和含有互补决定区CDRL1、CDRL2和CDRL3的轻链可变区，其中：
7.一种增强或诱导受试者中的免疫反应的方法，所述方法包含向所述受试者施用有效量的治疗组合，所述治疗组合包含与人类CTLA-4特异性结合的第一分离的抗体和与人类PD-1特异性结合的第二分离的抗体，其中所述第二分离的抗体包括含有互补决定区CDRH1、CDRH2和CDRH3的重链可变区和含有互补决定区CDRL1、CDRL2和CDRL3的轻链可变区，其中：
8.一种治疗受试者中的癌症的方法，所述方法包含向所述受试者施用有效量的治疗组合，所述治疗组合包含与人类CTLA-4特异性结合的第一分离的抗体和与人类PD-1特异性结合的第二分离的抗体，其中所述第二分离的抗体包括含有互补决定区CDRH1、CDRH2和CDRH3的重链可变区和含有互补决定区CDRL1、CDRL2和CDRL3的轻链可变区，其中：
9.一种治疗受试者中的传染病的方法，所述方法包含向所述受试者施用有效量的治疗组合，所述治疗组合包含与人类CTLA-4特异性结合的第一分离的抗体和与人类PD-1特异性结合的第二分离的抗体，其中所述第二分离的抗体包括含有互补决定区CDRH1、CDRH2和CDRH3的重链可变区和含有互补决定区CDRL1、CDRL2和CDRL3的轻链可变区，其中：
10.一种增强或诱导受试者中的免疫反应的方法，所述方法包含向所述受试者施用有效量的与人类CTLA-4特异性结合的第一分离的抗体，其中所述第一分离的抗体包括含有互补决定区CDRH1、CDRH2和CDRH3的重链可变区和含有互补决定区CDRL1、CDRL2和CDRL3的轻链可变区，其中：
11.一种治疗受试者中的癌症的方法，所述方法包含向所述受试者施用有效量的与人类CTLA-4特异性结合的第一分离的抗体，其中所述第一分离的抗体包括含有互补决定区CDRH1、CDRH2和CDRH3的重链可变区和含有互补决定区CDRL1、CDRL2和CDRL3的轻链可变区，其中：
12.一种治疗受试者中的传染病的方法，所述方法包含向所述受试者施用有效量的与人类CTLA-4特异性结合的第一分离的抗体，其中所述第一分离的抗体包括含有互补决定区CDRH1、CDRH2和C...
【技术特征摘要】
1.一种增强或诱导受试者中的免疫反应的方法，所述方法包含向所述受试者施用有效量的治疗组合，所述治疗组合包含与人类ctla-4特异性结合的第一分离的抗体和与人类pd-1特异性结合的第二分离的抗体，其中所述第一分离的抗体包括含有互补决定区cdrh1、cdrh2和cdrh3的重链可变区和含有互补决定区cdrl1、cdrl2和cdrl3的轻链可变区，其中：
2.一种治疗受试者中的癌症的方法，所述方法包含向所述受试者施用有效量的治疗组合，所述治疗组合包含与人类ctla-4特异性结合的第一分离的抗体和与人类pd-1特异性结合的第二分离的抗体，其中所述第一分离的抗体包括含有互补决定区cdrh1、cdrh2和cdrh3的重链可变区和含有互补决定区cdrl1、cdrl2和cdrl3的轻链可变区，其中：
3.一种治疗受试者中的传染病的方法，所述方法包含向所述受试者施用有效量的治疗组合，所述治疗组合包含与人类ctla-4特异性结合的第一分离的抗体和与人类pd-1特异性结合的第二分离的抗体，其中所述第一分离的抗体包括含有互补决定区cdrh1、cdrh2和cdrh3的重链可变区和含有互补决定区cdrl1、cdrl2和cdrl3的轻链可变区，其中：
4.一种增强或诱导受试者中的免疫反应的方法，所述方法包含向所述受试者施用有效量的治疗组合，所述治疗组合包含与人类ctla-4特异性结合的第一分离的抗体和与人类pd-1特异性结合的第二分离的抗体，其中所述第一分离的抗体包括含有互补决定区cdrh1、cdrh2和cdrh3的重链可变区和含有互补决定区cdrl1、cdrl2和cdrl3的轻链可变区，其中：
5.一种治疗受试者中的癌症的方法，所述方法包含向所述受试者施用有效量的治疗组合，所述治疗组合包含与人类ctla-4特异性结合的第一分离的抗体和与人类pd-1特异性结合的第二分离的抗体，其中所述第一分离的抗体包括含有互补决定区cdrh1、cdrh2和cdrh3的重链可变区和含有互补决定区cdrl1、cdrl2和cdrl3的轻链可变区，其中：
6.一种治疗受试者中的传染病的方法，所述方法包含向所述受试者施用有效量的治疗组合，所述治疗组合包含与人类ctla-4特异性结合的第一分离的抗体和与人类pd-1特异性结合的第二分离的抗体，其中所述第一分离的抗体包括含有互补决定区cdrh1、cdrh2和cdrh3的重链可变区和含有互补决定区cdrl1、cdrl2和cdrl3的轻链可变区，其中：
7.一种增强或诱导受试者中的免疫反应的方法，所述方法包含向所述受试者施用有效量的治疗组合，所述治疗组合包含与人类ctla-4特异性结合的第一分离的抗体和与人类pd-1特异性结合的第二分离的抗体，其中所述第二分离的抗体包括含有互补决定区cdrh1、cdrh2和cdrh3的重链可变区和含有互补决定区cdrl1、cdrl2和cdr...
【专利技术属性】
技术研发人员：M·范迪杰克，C·A·蒙特，G·利特，D·沙尔，J·D·沃尔乔克，T·默乔布，N·S·威尔森，D·A·萨维斯基，M·A·芬戴斯，R·扎帕索蒂，R·B·霍尔姆加德，JM·库尔勒罗特，I·普罗斯库什姆，O·舍巴诺瓦，
申请(专利权)人：艾吉纳斯公司，
类型：发明
国别省市：
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