【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种化合物及其制备方法、药物组合物和应用，具体涉及一种吡咯并嘧啶类衍生物及其制备方法、药物组合物和应用。
技术介绍
1、吡咯并嘧啶是重要的杂环化合物母体,其衍生物具有多种生物活性，如抗菌、止痛、抗病毒和抗癌，在已上市药物中，培美曲塞二钠、托法替尼和瑞博西尼均含有吡咯并嘧啶基团。培美曲塞二钠属于抗代谢类的化疗药物，经过静脉输液进入恶性肿瘤患者的体内，代谢生成能够干扰恶性肿瘤细胞叶酸代谢的药物，使肿瘤细胞的dna复制不能完成，从而起到抑制肿瘤生长的治疗作用；托法替尼已由fda批准上市，用于治疗甲氨蝶呤疗效不足或对其无法耐受的中度或重度活动性类风湿性关节炎，也可与甲氨蝶呤或其他非生物改善病情抗风湿药联合使用；瑞博西尼已由fda批准上市，是一种细胞周期蛋白依赖性激酶4/6(cdk4/6)抑制药，适用于治疗绝经后妇女的激素受体阳性和人表皮细胞生长因子受体-2阴性的晚期或转移性乳腺癌。
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3、培美曲塞二钠属于细胞毒类化疗药物，毒副作用巨大；瑞博西尼类靶向药物在使用过程中也出现很多问题：一是针对基因突变的耐药性；二是大约20％的女性患者会复发，而且这些患者的预后也很差；三是出现严重的不良反应，目前已知的不良反应包括中性粒细胞减少，qt间期延长(严重qt间期延长的患者有猝死风险)，肝毒性，静脉血栓栓塞(vte)，间质性肺疾病(ild)。因此，开发新型靶向抗乳腺癌药物势在必行。
4、综上可知：目前吡咯并嘧啶类已经上市的抗肿瘤药物有瑞博西尼，培美曲塞二钠等；瑞博西尼抗肿瘤活性较差，且具有一定的耐
技术实现思路
1、专利技术目的：本专利技术的第一目的旨在提供一种具有优异抗肿瘤活性的吡咯并嘧啶类衍生物；本专利技术的第二目的旨在提供一种吡咯并嘧啶类衍生物的制备方法；本专利技术的第三目的旨在提供一种包括所述吡咯并嘧啶类衍生物的药物组合物；本专利技术的第四目的旨在提供所述吡咯并嘧啶类衍生物在制备抗癌药物中的应用。
2、技术方案：本专利技术所述的吡咯并嘧啶类衍生物，其为如式(i)所示的化合物或其药学上可接受的盐：
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4、其中，r1、r2、r3、r4和r5各自独立地选自氢、c1-c6烷基、卤素、氰基、no2、c1-c6烷氧基、乙酰基或卤素取代的c1-c6烷基，r6为取代或非取代的含氮杂环基团或c1-c6烷基取代的氨基。
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6、优选地，所述吡咯并嘧啶类衍生物为如下任一化合物或其药学上可接受的盐：
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9、所述吡咯并嘧啶类衍生物的制备方法，包括如下步骤：中间体ii和中间体iii在醋酸钯、4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽和碳酸铯的催化下，发生suzuki偶联反应得到终产物ⅰ；合成路线如下：
10、
11、优选地，上述反应在氮气环境下进行，反应温度为100～110℃。
12、优选地，所述中间体ii和中间体iii的摩尔比为1:1～1:1.3，中间体ii和醋酸钯的摩尔比为1:0.1～1:0.3，中间体ii和4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽的摩尔比为1:0.4～1:0.6，中间体ii和碳酸铯的摩尔比为1:2.5～1:4。
13、本专利技术还提供一种药物组合物，包括上述吡咯并嘧啶类衍生物和药学上可接受的载体。
14、本专利技术还提供了所述的吡咯并嘧啶类衍生物或其药物组合物在制备抗癌药物中的应用。所述癌症为乳腺癌、宫颈癌或肾癌。
15、有益效果：与现有技术相比，本专利技术具有如下显著优点：所述吡咯并嘧啶类衍生物结构全新，对三个肿瘤细胞(hela、mda-mb-231、a498)的活性均优于已上市药物瑞博西尼，具有较大的应用价值。
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1.一种吡咯并嘧啶类衍生物，其特征在于：其为式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐：
2.根据权利要求1所述的吡咯并嘧啶类衍生物，其特征在于：R6为
3.根据权利要求1所述的吡咯并嘧啶类衍生物，其特征在于：其为如下任一化合物或其药学上可接受的盐：
4.一种权利要求1-3任一项所述的吡咯并嘧啶类衍生物的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：中间体II和中间体III在醋酸钯、4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽和碳酸铯的催化下，发生suzuki偶联反应得到终产物Ⅰ；合成路线如下：
5.根据权利要求4所述的吡咯并嘧啶类衍生物的制备方法，其特征在于：反应温度为100～110℃。
6.根据权利要求4所述的吡咯并嘧啶类衍生物的制备方法，其特征在于：反应在氮气环境下进行。
7.根据权利要求4所述的吡咯并嘧啶类衍生物的制备方法，其特征在于：所述中间体II和中间体III的摩尔比为1:1～1:1.3。
8.根据权利要求4所述的吡咯并嘧啶类衍生物的制备方法，其特征在于：所述中间体II和醋酸钯的摩尔比为1:0.1
9.一种药物组合物，其特征在于，包括权利要求1-3任一所述吡咯并嘧啶类衍生物和药学上可接受的载体。
10.一种如权利要求1-3任一项所述的吡咯并嘧啶类衍生物在制备治疗乳腺癌、宫颈癌或肾癌药物中的应用。
...【技术特征摘要】
1.一种吡咯并嘧啶类衍生物，其特征在于：其为式(i)所示的化合物或其药学上可接受的盐：
2.根据权利要求1所述的吡咯并嘧啶类衍生物，其特征在于：r6为
3.根据权利要求1所述的吡咯并嘧啶类衍生物，其特征在于：其为如下任一化合物或其药学上可接受的盐：
4.一种权利要求1-3任一项所述的吡咯并嘧啶类衍生物的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：中间体ii和中间体iii在醋酸钯、4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽和碳酸铯的催化下，发生suzuki偶联反应得到终产物ⅰ；合成路线如下：
5.根据权利要求4所述的吡咯并嘧啶类衍生物的制备方法，其特征在于：反应温度为100～110℃。
6.根据权利要求4所述的吡咯并嘧啶类衍生...
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