【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及生物医药领域，特别涉及一种预防和治疗胆汁淤积症的司美格鲁肽联合用药组合物。
技术介绍
1、胆汁淤积症(cholestasis)是指由于胆汁分泌过程中肝细胞功能受损和/或胆汁排泄途径中从肝细胞基底外侧膜的肝实质细胞层面到十二指肠的壶腹部任何层面的阻塞引起，肝内外胆管中胆汁流动的机械性或功能性障碍，继而使得胆汁成分入血所致的临床症候群。病理表现为肝汇管区淋巴细胞浸润，选择性侵犯胆小管上皮细胞，造成肝内/外胆汁淤积，最终发展为肝衰竭；血清与免疫学指标为出现特征性的自身抗体，主要为碱性磷酸酶(alkaline phosphatase，alp)水平和γ-谷氨酰转肽酶(gama glutamyltransferase，ggt)升高。胆汁淤积症发生随年龄增加有上升趋势，在各种慢性肝病中，胆汁淤积症发生率从高到低依次为原发性硬化性胆管炎(75.00％)、各种原因肝硬化(47.76％)、原发性胆汁性胆管炎(42.86％)、肝肿瘤(35.97％)、自身免疫性肝病(30.77％)、药物性肝病(28.31％)、酒精性肝病(16.46％)和非酒精性脂肪肝(2.70％)。熊去氧胆酸(ursodeoxycholic acids，udca)是治疗胆汁淤积症的首选药物。
2、司美格鲁肽(semgalutide)是一款新型高血糖素样肽-1(glucagonlike peptide1，glp-1)受体激动剂，以葡萄糖浓度依赖性的方式促进胰岛素分泌，并延缓胃排空，抑制食欲中枢，减少进食量，从而达到降糖减重的作用。此外，司美格鲁肽生物活性广泛，
3、普萘洛尔作为β1和β2肾上腺素受体阻滞剂，临床用于治疗多种原因所致的心律失常，如房性及室性早搏(效果较好)、窦性及室上性心动过速、心房颤动等。地尔硫卓为非二氢吡啶类ca2+通道阻滞剂，其作用与心肌与血管平滑肌除极时抑制钙离子内流有关，临床用于高血压及冠心病心绞痛。维拉帕米是一种罂粟碱的衍生物，为ca2+通道阻滞剂。临床用于治疗高血压、心绞痛、心律失常、脑血管病、手指血管痉挛、腹痛、食道失驰缓症、偏头痛、肺动脉高压和预防早产。目前未见上述单药或组合药物在治疗胆汁淤积症方面的应用。
技术实现思路
1、本专利技术的目的在于提供一种预防和治疗胆汁淤积症的司美格鲁肽联合用药组合物。
2、本专利技术的另一目的在于提供上述药物组合物的用途。
3、本专利技术的另一目的在于提供一种预防和/或治疗胆汁淤积性疾病的方法。
4、为解决上述技术问题，本专利技术的第一方面，提供了一种药物组合物，所述药物组合物包括司美格鲁肽和普萘洛尔。
5、在一些优选的方案中，所述药物组合物的活性成分由司美格鲁肽和普萘洛尔组成。
6、在一些优选的方案中，所述普萘洛尔可以为其盐的形式，例如盐酸普萘洛尔。
7、在一些优选的方案中，所述药物组合物中司美格鲁肽的剂量高于普萘洛尔。
8、在一些优选的方案中，所述药物组合物中司美格鲁肽和普萘洛尔的剂量(重量份数)比为1：20至1：4000；更优选为1：10至1：200；更优选为1：30至1：100(如1:62.5)。
9、在一些优选的方案中，所述药物组合物除活性成分外，还包括药学上可接受的载体。
10、在一些优选的方案中，所述药物组合物被制备成选自下述任一种剂型：颗粒剂，片剂、胶囊剂、丸剂、滴丸剂、口服液体制剂、灌胃剂或注射给药剂型。
11、在一些优选的方案中，所述药物组合物中，司美格鲁肽和普萘洛尔分别独立存在，例如司美格鲁肽和普萘洛尔分别独立包装。
12、本专利技术的第二方面，提供了本专利技术第一方面所述的药物组合物的用途，用于：
13、(i)制备预防和/或治疗胆汁淤积性疾病的药物；和/或
14、(ii)预防和/或治疗胆汁淤积性疾病。
15、在一些优选的方案中，所述胆汁淤积性疾病包括原发性胆汁性胆管炎(pbc)，原发性硬化性胆管炎(psc)和高胆红素血症；更优选地，所述胆汁淤积性疾病选自原发性胆汁性胆管炎(pbc)，原发性硬化性胆管炎(psc)和高胆红素血症中至少一种。
16、本专利技术的第三方面，提供了一种治疗胆汁淤积性疾病的方法，所述方法包括步骤：
17、向受试对象施用治疗有效量的本专利技术第一方面所述的药物组合物。
18、本专利技术的第四方面，提供了司美格鲁肽和普萘洛尔的联合给药方法，所述方法用于治疗胆汁淤积症，所述方法包括步骤：向受试对象联合施用治疗有效量的司美格鲁肽和普萘洛尔。
19、在一些优选的方案中，所述司美格鲁肽的给药方式为注射给药，优选地为皮下注射。
20、在一些优选的方案中，所述普萘洛尔的给药方式为口服或灌胃给药。
21、在一些优选的方案中，所述方法包括步骤：以0.01-0.2mg/kg；更优选为0.01-0.02mg/kg(例如0.016mg/kg)的剂量向病人施用司美格鲁肽；同时以0.6-1.5mg/kg；更优选为0.8-1.2mg/kg(例如1mg/kg)的剂量向病人施用普萘洛尔。
22、在一些优选的方案中，所述方法包括步骤：以0.1-0.2mg/kg(例如0.16mg/kg)的剂量向小鼠施用司美格鲁肽；同时以5-20mg/kg(例如10mg/kg)的剂量向小鼠施用普萘洛尔。
23、在一些优选的方案中，所述方法的给药频次为每日1次。
24、在一些优选的方案中，所述方法连续给药不低于1天，更优选不低于3天，更优选不低于4天，更优选不低于7天，更优选不低于10天，更优选不低于12天。
25、本专利技术相对于现有技术而言，至少具有下述优势：
26、(1)本专利技术首次发现司美格鲁肽和普萘洛尔两者联合对包括原发性胆汁性胆管炎(pbc)，原发性硬化性胆管炎(psc)症和高胆红素血症的胆汁淤积性疾病具有治疗作用。本专利技术采用胆管结扎诱导小鼠胆汁淤积模型，验证了司美格鲁肽和普萘洛尔联用具有改善胆汁淤积性疾病的药理活性，具体表现为司美格鲁肽和普萘洛尔联合用药能够有效地降低胆汁淤积小鼠的临床生化指标(血清碱性磷酸酶、γ-谷氨酰转肽酶、血清总胆红素)，改善肝内胆管病理表征。本专利技术为胆汁淤积性疾病的治疗提供了有效的药物联用策略，在抗胆汁淤积性疾病药物的开发领域有广阔的临床应用前景。
27、(2)本专利技术的实施方式还提供了司美格鲁肽和普萘洛尔治疗胆汁淤积性疾的联合用药方案。
28、应理解，在本专利技术范围内中，本专利技术的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
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1.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括司美格鲁肽和普萘洛尔。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物的活性成分由司美格鲁肽和普萘洛尔组成。
3.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物中司美格鲁肽和普萘洛尔的剂量比为1：20至1：4000。
4.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物除活性成分外，还包括药学上可接受的载体。
5.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物被制备成选自下述任一种剂型：颗粒剂，片剂、胶囊剂、丸剂、滴丸剂、口服液体制剂、灌胃剂或注射给药剂型。
6.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物中，司美格鲁肽和普萘洛尔分别独立存在。
7.如权利要求1-6中任一项所述的药物组合物的用途，用于：
8.根据权利要求7所述的用途，其特征在于，所述胆汁淤积性疾病包括原发性胆汁性胆管炎(PBC)，原发性硬化性胆管炎(PSC)和高胆红素血症；更优选地，所述胆汁淤积性疾病选自原发性胆汁性胆
9.一种治疗胆汁淤积性疾病的方法，其特征在于，所述方法包括步骤：
10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于，所述方法包括步骤：以0.01-0.2mg/kg；更优选为0.04-0.2mg/kg(例如0.016mg/kg)的剂量向病人施用司美格鲁肽；同时以0.6-1.5mg/kg；更优选为0.8-1.2mg/kg(例如1mg/kg)的剂量向病人施用普萘洛尔。
...【技术特征摘要】
1.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括司美格鲁肽和普萘洛尔。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物的活性成分由司美格鲁肽和普萘洛尔组成。
3.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物中司美格鲁肽和普萘洛尔的剂量比为1：20至1：4000。
4.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物除活性成分外，还包括药学上可接受的载体。
5.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物被制备成选自下述任一种剂型：颗粒剂，片剂、胶囊剂、丸剂、滴丸剂、口服液体制剂、灌胃剂或注射给药剂型。
6.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物中，司美格鲁肽和普萘洛尔分别独立存在。...
【专利技术属性】
技术研发人员：张鑫杰，薛双百，但刘川，
申请(专利权)人：上海浩仁生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：
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