【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本披露涉及用锕225(225ac)放射性标记的放射性药物化合物及其放射性药物组合物的领域。
技术介绍
1、放射性同位素衰变所发射的高能α粒子可以利用适当的靶向载体来破坏恶性细胞。这种治疗策略(称为α疗法)是当前热切研究的主题。鉴于225ac的9.9天半衰期(比其主要子体长)以及其自身和子体的高α粒子发射能量，其被认为是用于在癌症疗法中使用的潜在候选物。
2、因此，人们对于开发用于治疗实体瘤的靶向α粒子疗法(tat)产生了浓厚的兴趣。225ac–psma–617的功效已在治疗前列腺骨转移中得到证实。这些开发进一步提高了开发新型α发射癌症治疗的兴趣。典型地，用于实体瘤的tat涉及将发射α粒子的放射性核素纳入肿瘤靶向支架，随后进行静脉内施用以及肿瘤和转移的全身靶向。α粒子在组织中的穿透范围仅为几个细胞直径，这确保了肿瘤tat的最大作用保持在肿瘤体积内。
3、225ac衰变在衰变级联中产生六种主要的放射性核素子体，直至稳定的209bi。单次225ac(t1/2＝9.9d；5.8mevα粒子)衰变产生净4种α衰变和3种β衰变。这些子体是221fr(t1/2＝4.8m；6.3mevα粒子和218kevγ发射)、217at(t1/2＝32.3ms；7mevα粒子)、213bi(t1/2＝45.6m；6mevα粒子，1.4mev emaxβ-粒子和440kevγ发射)、213po(t1/2＝3.7μs；8.4mevα粒子)、209tl(t1/2＝2.2m；1.8mev emaxβ-粒子和1567kevγ发射)、209pb
4、基于225ac的药物组合物的临床使用(特别地在放射性配体疗法(rlt)领域中)的主要限制是子体核素的全身释放，这可能导致放射性毒性和/或放射化学稳定性。这些子体(尤其是213bi)倾向于例如在肾脏或肝脏中积累，如j.singh jaggi等人.cancer res[癌症研究]；65(11)-2005.中所报告的。
5、mcdevitt等人applied radiation and isotopes[应用辐射和同位素]57(841-847)-2002指出，不稳定性是由于子体产物的高经典反冲能，这破坏了螯合剂的分子键。
6、因此，由于释放的游离子体，包含用225ac放射性标记的放射性药物化合物的药物组合物的使用受到限制。实际上，一旦所述药物组合物中213bi的浓度达到太高，该药物组合物就可能诱发毒性问题。
7、因此，需要开发一种药物组合物，其包含用225ac放射性标记的放射性药物化合物，其中释放的213bi被螯合，以限制毒性并使其容易被生物体消除。
技术实现思路
1、申请人出人意料地发现，可以在225ac化合物配制品(即包含225ac和化合物(例如，与螯合剂连接的靶标结合(化学或生物)部分)的药物组合物)中添加至少一种铋螯合剂，特别地213bi螯合剂，以大幅度/显著降低由225ac衰变诱发的毒性。
2、本披露涉及一种药物组合物，该药物组合物包含
3、(a)由以下形成的225ac放射性标记的络合物：
4、(i)225ac放射性核素，和
5、(ii)与螯合剂连接的靶标结合部分；以及
6、(b)典型地能够螯合bi3+的铋多价螯合剂
7、(c)任选地抗氧化剂，该抗氧化剂特别地选自包含以下的组：龙胆酸和其盐、抗坏血酸和其盐、及其混合物。
8、本披露进一步涉及一种药物组合物，该药物组合物包含
9、(a)由以下形成的225ac络合物：
10、(i)225ac放射性核素，和
11、(ii)与螯合剂连接的靶标结合部分；以及
12、(b)典型地能够螯合bi3+的铋多价螯合剂；
13、(c)任选地，一种或多种抗氧化剂，这些抗氧化剂优选地选自由以下组成的组：龙胆酸和其盐、抗坏血酸和其盐、及其混合物。
14、本披露还涉及一种用于制备所述药物组合物的方法，该方法包括以下步骤：
15、1)通过以下形成放射性核素和与螯合剂连接的靶标结合有机部分的络合物：
16、(1.1)提供包含放射性核素的水溶液；
17、(1.2)提供包含与螯合剂连接的靶标结合有机部分的水溶液；以及
18、(1.3)混合步骤(1.1)和(1.2)中获得的溶液并加热所得混合物；
19、2)通过将步骤(1)结束时获得的络合物溶液与稀释溶液混合来稀释步骤(1)结束时获得的络合物溶液，
20、其中所述铋多价螯合剂包含在步骤1.1的水溶液和/或步骤1.2的水溶液和/或步骤2的稀释溶液中。
21、本披露进一步涉及一种患者剂量单位，该患者剂量单位包含
22、(a)5-20mbq的225ac，特别地7-15mbq，
23、(b)0.15-0.80mg的铋多价螯合剂，特别地0.21-0.60mg；以及
24、(c)任选地9-50mg的抗氧化剂，特别地12.6-37.5mg。
25、本披露进一步涉及一种药物组合物，该药物组合物包含
26、(a)0.5-2mbq/ml的225ac，特别地0.7-1.5mbq/ml，
27、(b)0.015-0.08mg/ml的铋多价螯合剂，特别地0.02-0.06mg/ml；以及
28、(c)任选地0.9-5mg/ml的抗氧化剂，特别地1.3–3.8mg/ml。
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1.一种药物组合物，所述药物组合物包含
2.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述抗氧化剂选自包含以下的组：龙胆酸和其盐、抗坏血酸和其盐、及其混合物。
3.如前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述多价螯合剂是Bi3+的螯合剂，所述螯合剂对Bi3+的结合动力学高于DTPA和/或DOTA的相应的结合动力学。
4.如前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述多价螯合剂是相对于225Ac3+对Bi3+具有结合选择性的螯合剂，特别地结合动力学比为至少90、特别地至少90、例如在90与100之间、特别地在95与100之间、并且更特别地在98与100之间。
5.如前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述铋多价螯合剂是选自由以下组成的组的螯合剂：DMSA、DOTA、DTPA、CHX-A””-DTPA、Lpy、Lpyd、Lpyr、Lpz、NETA、3p-C-NETA、DEPA、3p-C-DEPA、C-DEPA，并且更特别地是DMSA。
6.如前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述放射性核素以使得其提供至少5MBq
7.如前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中(i)所述225Ac放射性标记的络合物与(ii)所述铋多价螯合剂的摩尔比在1:8500与1:80000之间。
8.如前述权利要求中任一项所述的药物组合物，所述药物组合物进一步包含至少一种抗放射性分解降解的稳定剂，例如一种或两种抗放射性分解降解的稳定剂。
9.如前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述一种或多种抗放射性分解降解的稳定剂选自由以下组成的组：龙胆酸(2,5-二羟基苯甲酸)或其盐、抗坏血酸(L-抗坏血酸、维生素C)或其盐(例如抗坏血酸钠)、甲硫氨酸、组氨酸、褪黑素、乙醇和Se-甲硫氨酸及其混合物，特别地选自龙胆酸或其盐和抗坏血酸或其盐。
10.如前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述至少两种稳定剂是龙胆酸或其盐和抗坏血酸或其盐。
11.如权利要求10所述的药物组合物，其中龙胆酸或盐与抗坏血酸或盐之间的比率在1:32与1:1之间、特别地在1:16与1:2之间、更特别地在1:4与2:5之间。
12.如权利要求10和11中任一项所述的药物组合物，其中所述龙胆酸或其盐以至少300μg/mL、特别地在300μg/mL与5000μg/mL之间、甚至更特别地约1000μg/mL的浓度存在。
13.如权利要求10至12中任一项所述的药物组合物，其中所述抗坏血酸或其盐以至少600μg/mL、特别地在600μg/mL与60000μg/mL之间、甚至更特别地约2000μg/mL的浓度存在。
14.如前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述225Ac放射性标记的络合物的螯合剂选自DOTA、DTPA、NTA、EDTA、DO3A、和NOTA，特别地是DOTA。
15.如前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述靶标结合部分选自PSMA结合配体、生长抑素受体结合肽、胃泌素释放肽受体拮抗剂和整联蛋白，特别地是PSMA结合配体。
16.如前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物的放射化学纯度高于90％长达96小时，特别地高于92％长达72h。
17.如前述权利要求中任一项所述的药物组合物，所述药物组合物进一步包含缓冲液，特别地所述缓冲液是乙酸盐缓冲液或tris缓冲液，特别地其量导致乙酸的浓度为0.3至0.7mg/mL(特别地约0.48mg/mL)，且乙酸钠的浓度为0.4至0.9mg/mL(特别地约0.66mg/mL)。
18.一种患者剂量单位，所述患者剂量单位包含
19.一种用于制备如权利要求1至17中任一项所述的药物组合物的方法，所述方法包括以下步骤：
20.如权利要求19所述的方法，其中所述铋多价螯合剂包含在步骤2的所述稀释溶液中。
21.如权利要求19和20中任一项所述的方法，所述方法进一步包括以下方法步骤：
...【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种药物组合物，所述药物组合物包含
2.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述抗氧化剂选自包含以下的组：龙胆酸和其盐、抗坏血酸和其盐、及其混合物。
3.如前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述多价螯合剂是bi3+的螯合剂，所述螯合剂对bi3+的结合动力学高于dtpa和/或dota的相应的结合动力学。
4.如前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述多价螯合剂是相对于225ac3+对bi3+具有结合选择性的螯合剂，特别地结合动力学比为至少90、特别地至少90、例如在90与100之间、特别地在95与100之间、并且更特别地在98与100之间。
5.如前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述铋多价螯合剂是选自由以下组成的组的螯合剂：dmsa、dota、dtpa、chx-a””-dtpa、lpy、lpyd、lpyr、lpz、neta、3p-c-neta、depa、3p-c-depa、c-depa，并且更特别地是dmsa。
6.如前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述放射性核素以使得其提供至少5mbq/ml、特别地至少2.5mbq/ml、并且更特别地至少1mbq/ml(在eop下)(±10％)的体积放射性的浓度存在。
7.如前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中(i)所述225ac放射性标记的络合物与(ii)所述铋多价螯合剂的摩尔比在1:8500与1:80000之间。
8.如前述权利要求中任一项所述的药物组合物，所述药物组合物进一步包含至少一种抗放射性分解降解的稳定剂，例如一种或两种抗放射性分解降解的稳定剂。
9.如前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述一种或多种抗放射性分解降解的稳定剂选自由以下组成的组：龙胆酸(2,5-二羟基苯甲酸)或其盐、抗坏血酸(l-抗坏血酸、维生素c)或其盐(例如抗坏血酸钠)、甲硫氨酸、组氨酸、褪黑素、乙醇和se-甲硫氨酸及其混合物，特别地选自龙胆酸或其盐和抗坏血酸或其盐。
10.如前述权利要求中任一项所述的药物...
【专利技术属性】
技术研发人员：E·卡斯塔尔迪，I·查希，R·福门托卡瓦耶，V·马伊内罗，M·F·马里亚尼，
申请(专利权)人：诺华股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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