【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于医药化工领域，涉及用于制备糖尿病药物贝格列净中间体4-碘-1-氯-2-(4-(2-环丙氧基乙氧基)苄基)苯的方法。
技术介绍
1、2023年1月底，美国生物制药公司theracosbio宣布其研发的一款新型sglt-2抑制剂贝格列净(bexagliflozin商品名为brenzavvy)，在饮食和运动的基础上用于改善成年ii型糖尿病患者的血糖控制效果良好，获得美国食品和药物管理局(fda)批准上市。同时，贝格列净在兽药市场上也开始崭露头角，已经于2022年底获批用于宠物猫糖尿病的治疗，颇具发展空间。贝格列净化学名为(2s,3r,4r,5s,6r)-2-(4-氯-3-(4-(2-环丙基氧基乙氧基)苄基)苯基)-6-(羟甲基)四氢-2h-吡喃-3,4,5-三醇，参考列净类药物常用的合成工艺，其可以由中间体4-碘-1-氯-2-(4-(2-环丙氧基乙氧基)苄基)苯或4-溴-1-氯-2-(4-(2-环丙氧基乙氧基)苄基)苯为起始原料合成。但是由于4-溴-1-氯-2-(4-(2-环丙氧基乙氧基)苄基)苯为油状物较难精制，而中间体4-碘-1-氯-2-(4-(2-环丙氧基乙氧基)苄基)苯为固体且结晶性能较好，易于精制，保存、运输也更加方便，用于贝格列净的合成更加方便。
2、
3、贝格列净pct专利wo2013152476报道了贝格列净中间体4-碘-1-氯-2-(4-(2-环丙氧基乙氧基)苄基)苯的合成方法。专利利用两种方法合成4-(2-氯-5-碘苄基)苯酚：一种是将4-碘-2-氯苯甲酰氯与苯甲醚进行傅克酰基
4、
5、总体来说该方法步骤较长，总收率低，路线成本较高，用于放大生产竞争力较弱。仍然需要开发出工艺路线简单、收率高、成本低廉、产品纯度高、适宜工业化生产的新路线用于合成4-碘-1-氯-2-(4-(2-环丙氧基乙氧基)苄基)苯。
技术实现思路
1、针对现有技术的不足，本专利技术的目的是提供一种贝格列净中间体4-碘-1-氯-2-(4-(2-环丙氧基乙氧基)苄基)苯的合成方法，该方法工艺路线简单、收率高、成本低廉、适宜工业化生产。
2、为实现专利技术目的，本专利技术提供一种新化合物(2-氯-5-碘苯基)(4-(2-环丙氧基乙氧基)苯基)甲酮化合物式5，其结构式如下：
3、
4、本专利技术目是提供了一种4-碘-1-氯-2-(4-(2-环丙氧基乙氧基)苄基)苯的制备方法，采取如下的技术方案：
5、一种4-碘-1-氯-2-(4-(2-环丙氧基乙氧基)苄基)苯的制备方法，包括将化合物
6、式5在添加剂和还原剂作用下进行还原反应得到化合物式6；
7、
8、进一步地，所述的反应中，还原剂选自硼氢化锂、硼氢化钠、硼氢化钾、三乙基硅烷、聚甲基氢硅氧烷或1,1,3,3-四甲基二硅氧烷；添加剂选自氯化铝、氯化锌、三氟化硼乙醚或三氟乙酸；反应溶剂选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙腈、甲苯、四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃；反应温度为-10～110℃。
9、本专利技术还提供一种(2-氯-5-碘苯基)(4-(2-环丙氧基乙氧基)苯基)甲酮化合物式5的合成方法，采取如下的技术方案：
10、一种(2-氯-5-碘苯基)(4-(2-环丙氧基乙氧基)苯基)甲酮化合物式5的合成方法，将化合物式1与化合物式2在碱的作用下缩合，得到化合物式5；
11、
12、进一步地，所述缩合反应碱选自氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、磷酸钾、磷酸钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、n-甲基吗啉、三乙胺、二异丙基乙胺、dbu或dabco；反应溶剂选自n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、nmp、dmpu、二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环或甲苯。反应温度为-10～110℃。
13、本专利技术还提供了另一种(2-氯-5-碘苯基)(4-(2-环丙氧基乙氧基)苯基)甲酮化合物式5的合成方法，采取如下的技术方案：
14、一种(2-氯-5-碘苯基)(4-(2-环丙氧基乙氧基)苯基)甲酮化合物式5的合成方法，将化合物式3与化合物式4在碱的作用下缩合，得到中间体式5；
15、
16、进一步地，所述的缩合反应碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、磷酸钾、叔丁醇钾、叔丁醇钠、吡啶、n-甲基吗啉、三乙胺、二异丙基乙胺、dbu或dabco；反应溶剂选自n,n-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、n,n-二甲基乙酰胺、nmp、dmpu、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环或甲苯。反应温度为-10～80℃。
17、更具体地，本专利技术关于一种4-碘-1-氯-2-(4-(2-环丙氧基乙氧基)苄基)苯的制备方法，采取如下的技术方案：
18、一种4-碘-1-氯-2-(4-(2-环丙氧基乙氧基)苄基)苯的制备方法，包括2-环丙基氧基乙醇化合物式1与(5-碘-2-氯苯基)(4-氟苯基)甲酮化合物式2在碱的作用下缩合，得到中间体(5-碘-2-氯苯基)(4-(2-环丙氧基乙氧基)苯基)甲酮化合物式5，或者2-环丙基氧基乙基对甲苯磺酸酯化合物式3在碱的作用下与(5-碘-2-氯苯基)(4-羟基苯基)甲酮化合物式4缩合得到中间体(2-氯-5-碘苯基)(4-(2-环丙氧基乙氧基)苯基)甲酮化合物式5，最后利用还原剂还原羰基得到目标产物4-碘-1-氯-2-(4-(2-环丙氧基乙氧基)苄基)苯化合物式6，反应路线为：
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20、本专利技术关于合成4-碘-1-氯-2-(4-(2-环丙氧基乙氧基)苄基)苯的方法，缩短了路线步骤，化合物式2和化合物式4制备工艺成熟，合成成本较低，羰基还原反应转化率优秀，再加上化合物式5及成品6容易结晶纯化得到的产品纯度也较高，该方法十分适合用于放大生产。本方法提高了路线效率和收率，显著降低了成本，适合工业化生产。
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1.(2-氯-5-碘苯基)(4-(2-环丙氧基乙氧基)苯基)甲酮化合物式5，其结构式如下：
2.一种4-碘-1-氯-2-(4-(2-环丙氧基乙氧基)苄基)苯的制备方法，其特征在于包括将化合物式5在添加剂和还原剂作用下进行还原反应得到化合物式6；
3.根据权利要求2所述的一种4-碘-1-氯-2-(4-(2-环丙氧基乙氧基)苄基)苯的制备方法，其特征在于，所述的反应中，还原剂选自硼氢化锂、硼氢化钠、硼氢化钾、三乙基硅烷、聚甲基氢硅氧烷或1,1,3,3-四甲基二硅氧烷；反应过程中加入添加剂，添加剂选自氯化铝、氯化锌、三氟化硼乙醚或三氟乙酸；反应溶剂选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙腈、甲苯、四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃。
4.一种(2-氯-5-碘苯基)(4-(2-环丙氧基乙氧基)苯基)甲酮化合物式5的合成方法，其特征在于，将化合物式1与化合物式2在碱的作用下缩合，得到化合物式5；
5.根据权利要求4所述的(2-氯-5-碘苯基)(4-(2-环丙氧基乙氧基)苯基)甲酮化合物式5的合成方法，其特征在于，所述缩合反应碱选自氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化
6.一种(2-氯-5-碘苯基)(4-(2-环丙氧基乙氧基)苯基)甲酮化合物式5的合成方法，其特征在于，包括将化合物式3与化合物式4在碱的作用下缩合，得到中间体式5；
7.根据权利要求6所述的(2-氯-5-碘苯基)(4-(2-环丙氧基乙氧基)苯基)甲酮化合物式5的合成方法，其特征在于，所述的缩合反应碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、磷酸钾、叔丁醇钾、叔丁醇钠、吡啶、N-甲基吗啉、三乙胺、二异丙基乙胺、DBU或DABCO；反应溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、N,N-二甲基乙酰胺、NMP、DMPU、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环或甲苯。
8.一种4-碘-1-氯-2-(4-(2-环丙氧基乙氧基)苄基)苯的制备方法，其特征在于，包括2-环丙基氧基乙醇化合物式1与(5-碘-2-氯苯基)(4-氟苯基)甲酮化合物式2在碱的作用下缩合，得到中间体(5-碘-2-氯苯基)(4-(2-环丙氧基乙氧基)苯基)甲酮化合物式5，或者2-环丙基氧基乙基对甲苯磺酸酯化合物式3在碱的作用下与(5-碘-2-氯苯基)(4-羟基苯基)甲酮化合物式4缩合得到中间体(2-氯-5-碘苯基)(4-(2-环丙氧基乙氧基)苯基)甲酮化合物式5，最后利用还原剂还原羰基得到目标产物4-碘-1-氯-2-(4-(2-环丙氧基乙氧基)苄基)苯化合物式6，反应路线为：
...【技术特征摘要】
1.(2-氯-5-碘苯基)(4-(2-环丙氧基乙氧基)苯基)甲酮化合物式5，其结构式如下：
2.一种4-碘-1-氯-2-(4-(2-环丙氧基乙氧基)苄基)苯的制备方法，其特征在于包括将化合物式5在添加剂和还原剂作用下进行还原反应得到化合物式6；
3.根据权利要求2所述的一种4-碘-1-氯-2-(4-(2-环丙氧基乙氧基)苄基)苯的制备方法，其特征在于，所述的反应中，还原剂选自硼氢化锂、硼氢化钠、硼氢化钾、三乙基硅烷、聚甲基氢硅氧烷或1,1,3,3-四甲基二硅氧烷；反应过程中加入添加剂，添加剂选自氯化铝、氯化锌、三氟化硼乙醚或三氟乙酸；反应溶剂选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙腈、甲苯、四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃。
4.一种(2-氯-5-碘苯基)(4-(2-环丙氧基乙氧基)苯基)甲酮化合物式5的合成方法，其特征在于，将化合物式1与化合物式2在碱的作用下缩合，得到化合物式5；
5.根据权利要求4所述的(2-氯-5-碘苯基)(4-(2-环丙氧基乙氧基)苯基)甲酮化合物式5的合成方法，其特征在于，所述缩合反应碱选自氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、磷酸钾、磷酸钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、n-甲基吗啉、三乙胺、二异丙基乙胺、dbu或dabco；反应溶剂选自n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、nmp、dmpu、二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、2-甲...
【专利技术属性】
技术研发人员：郑旭春，张一平，付晨晨，
申请(专利权)人：杭州科巢生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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