【技术实现步骤摘要】
专利
本专利技术涉及作为atr激酶的抑制剂的2,4,6-三取代的嘧啶化合物。更具体地，本专利技术的化合物可有效用于atr激酶介导的疾病，例如增生性疾病，例如癌症的治疗。本专利技术还提供所述化合物的药物组合物、其用于治疗atr激酶介导的疾病的用途、及其制备。
技术介绍
1、atr(ataxia telangiectasia and rad3-related protein)是一类参与基因组稳定性及dna损伤修复的蛋白激酶，属于pikk家族成员。atr的激活可被停滞的复制叉或者dna单链损伤(ssb)所激活。激活的atr将招募修复蛋白或修复因子对受损部位进行修复，延缓有丝分裂过程(特别在有丝分裂的g2/m期)，既稳定了复制叉，又保障了基因组的稳定性。
2、此外，大部分肿瘤细胞中的dna损伤修复系统异常，通常缺失一定的修复通路(如p53或atm的突变)，使得其更加依赖atr来存活。而在正常细胞中，由于其健全完整的修复通路，单独抑制atr激酶不会产生较大影响。因此，抑制atr可能对癌症的治疗具有更显著的效果，而对正常细胞则不会产生较大毒副作用。
3、而且，atr的抑制可同时与放疗或化疗药物联用来协同增强效果。广泛应用的化疗药物包括抗代谢药(如吉西他滨)，dna交联剂(如顺铂、卡铂)、烷化剂(如替莫唑胺)，拓扑异构酶抑制剂(如拓扑替康、伊立替康)等。肿瘤细胞在受到化疗或放疗的影响时，会较大程度上激活atr信号通路来修复受损的dna。因此，利用放疗或化疗药治疗癌症时，同时对atr进行抑制，可使得癌症的治疗效果大
4、到目前为止，仍无atr抑制剂上市，因此发现更加有效且安全的atr抑制剂仍十分必要。
技术实现思路
1、本专利技术提供通式(i)化合物，它们可用于治疗atr激酶介导的疾病，例如增生性疾病，例如癌症。
2、在一个方面，本专利技术提供了通式(a)的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体，以及它们的混合物：
3、
4、其中，
5、x为cr5或n；y为cr6或n；并且其中x和y中至少有一个为n；
6、z为cr#或n；
7、r1、r2、r3、r4和r#独立地选自h、c1-6烷基和c1-6卤代烷基；或者r1与r2，r3与r4连接形成键、c1-6亚烷基、c2-6亚烯基或c2-6亚炔基；
8、r5和r6独立地选自h、卤素、c1-6烷基或c1-6卤代烷基；
9、当z为cr#时，其中r#与r1可以连接形成c3-5元环烷基或3-5元杂环基；
10、环a选自c6-10芳基和5-10元杂芳基；
11、环b选自5-10元杂芳基；
12、ra独立地选自任选被r**取代的h、卤素、-cn、-l-nrr’、-l-or、-c(o)r、-c(o)or、-c(o)nrr’、-oc(o)r’、-nrc(o)r’、-oc(o)nrr’、-nrc(o)nrr’、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基、-l-s(o)pr*、-l-s(＝o)(＝nr)r*、-l-c3-7环烷基和-l-4-8元杂环基；
13、其中l独立地选自键、-o-、-s-、-nr-、-c(o)-、c1-6亚烷基、c2-6亚烯基和c2-6亚炔基；p＝1或2；
14、r*选自c1-6烷基、c1-6卤代烷基、-l’-nrr’、-l’-or、-l’-c3-7环烷基和-l’-4-8元杂环基；其中l’独立地选自键、c1-6亚烷基、c2-6亚烯基、c2-6亚炔基、-o-c1-6亚烷基和-nh-c1-6亚烷基；
15、rb独立地选自任选被r**取代的h、卤素、-cn、-l-or、-l-c1-6烷基、-l-c1-6烷氧基、-l-c3-7环烷基、-l-3-8元杂环基、-nrr’、-c(o)r、-c(o)or、-c(o)nrr’、-oc(o)r’、-nrc(o)r’、-oc(o)nrr’和-nrc(o)nrr’；
16、r**独立地选自h、卤素、-cn、-c(＝o)r、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基、4-8元杂环基、-s(o)p-c1-6烷基、-s(o)p-c1-6卤代烷基和-nrr’；
17、r和r’独立地选自h、c1-6烷基和c1-6卤代烷基，或者r、r’与它们连接的氮原子形成4-8元杂环基；
18、m＝0、1、2、3、4或5；
19、n＝0、1、2、3、4或5。
20、在另一个方面，本专利技术提供了通式(i)的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体，以及它们的混合物：
21、
22、其中，
23、x为ch或n；y为ch或n；并且其中x和y中至少有一个为n；
24、r1、r2、r3和r4独立地选自h、c1-6烷基和c1-6卤代烷基；或者r1与r2，r3与r4连接形成键、c1-6亚烷基、c2-6亚烯基或c2-6亚炔基；
25、环a选自c6-10芳基和5-10元杂芳基；
26、环b选自5-10元杂芳基；
27、ra独立地选自任选被r**取代的h、卤素、-cn、-l-nrr’、-l-or、-c(o)r、-c(o)or、-c(o)nrr’、-oc(o)r’、-nrc(o)r’、-oc(o)nrr’、-nrc(o)nrr’、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基、-l-s(o)pr*、-l-s(＝o)(＝nr)r*、-l-c3-7环烷基和-l-4-8元杂环基；
28、rb独立地选自h、卤素、-cn、-oh、c1-6烷基、c1-6烷氧基、-l-c3-7环烷基、-l-3-8元杂环基、-nrr’、-c(o)r、-c(o)or、-c(o)nrr’、-oc(o)r’、-nrc(o)r’、-oc(o)nrr’和-nrc(o)nrr’；
29、m＝0、1、2、3、4或5；
30、n＝0、1、2、3、4或5；
31、其中l独立地选自键、-o-、-s-、-nr-、-c(o)-、c1-6亚烷基、c2-6亚烯基和c2-6亚炔基；
32、r*选自c1-6烷基、c1-6卤代烷基、-l’-nrr’、-l’-or、-l’-c3-7环烷基和-l’-4-8元杂环基；
33、l’独立地选自键、c1-6亚烷基、c2-6亚烯基、c2-6亚炔基、-o-c1-6亚烷基和-nh-c1-6亚烷基；
34、r**独立地选自h、卤素、-cn、-c(＝o)r、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基、4-8元杂环基、-s(o)p-c1-6烷基、-s(o)p-c1-6卤代烷基和-nrr’；
35、本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.通式(A)的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体，以及它们的混合物：
2.通式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体，以及它们的混合物：
3.权利要求1的化合物，其选自：
4.药物组合物，其含有权利要求1-3中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体，和药学上可接受的赋形剂；优选地，其还含有其它治疗剂。
5.权利要求1-3中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体在制备用于治疗和/或预防ATR激酶介导的疾病的药物中的用途。
6.一种在受试者中治疗和/或预防ATR激酶介导的疾病的方法，所述方法包括向所述受试者给药权利要求1-3中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、
7.权利要求1-3中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体或权利要求4的药物组合物，其用于治疗和/或预防ATR激酶介导的疾病。
8.权利要求5的用途或权利要求6的方法或权利要求7的化合物或组合物的用途，其中所述ATR激酶介导的疾病包括增生性疾病(如癌症)，尤其实体瘤(如癌和肉瘤)及白血病和淋巴癌，尤其对于例如乳腺癌、结肠直肠癌、肺癌(包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌和细支气管肺泡癌)和前列腺癌及胆管癌、骨癌、膀胱癌、头及颈癌、肾癌、肝癌、胃肠组织癌、食道癌、卵巢癌、胰腺癌、皮肤癌、睾丸癌、甲状腺癌、子宫癌、子宫颈癌和外阴癌、以及白血病[包括急性淋巴细胞白血病(ALL)和慢性髓细胞源性白血病(CML)]、多发性骨髓瘤和淋巴癌。
...【技术特征摘要】
1.通式(a)的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体，以及它们的混合物：
2.通式(i)的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体，以及它们的混合物：
3.权利要求1的化合物，其选自：
4.药物组合物，其含有权利要求1-3中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体，和药学上可接受的赋形剂；优选地，其还含有其它治疗剂。
5.权利要求1-3中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体在制备用于治疗和/或预防atr激酶介导的疾病的药物中的用途。
6.一种在受试者中治疗和/或预防atr激酶介导的疾病的方法，所述方法包括向所述受试者给药权利...
【专利技术属性】
技术研发人员：赵焰平，王红军，刘彬，姜媛媛，仲伟婷，徐慧芬，张宏雷，黄闯闯，田娜娜，赵静，李晶，刘伟娜，周丽莹，刘亚男，
申请(专利权)人：北京泰德制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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