【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本公开文本总体上涉及化合物、组合物和其制备方法以及所述化合物和组合物用于治疗神经系统疾病的用途。
技术介绍
1、鞘氨醇-1-磷酸(s1p；(2s,3r,4e)-2-氨基-3-羟基十八-4-烯基-1-磷酸酯)是通过细胞中鞘脂的代谢更新和通过分泌的鞘氨醇激酶的胞外作用合成的生物活性鞘脂。s1p结合并且刺激内皮细胞分化基因家族的成员(edg受体)，所述成员是位于质膜的g蛋白偶联受体。此受体家族的五个成员是s1p1(edg-1)、s1p2(edg-5)、s1p3(edg-3)、s1p4(edg-6)和s1p5(edg-8)。s1p介导众多种细胞反应，包括增殖、细胞骨架组织和迁移、粘附和紧密连接组装、以及形态发生。
2、s1p5主要在中枢神经系统中表达。具体地，s1p5在少突胶质细胞(少突胶质)和少突胶质细胞祖细胞中高度表达(jaillard,c.等人,j.neuroscience,2005,25(6),1459-1469；novgorodov,a.s.等人,faseb j.,2007,21,1503-1514)。少突胶质细胞是通过结合神经细胞的轴突形成髓鞘(髓磷脂)的胶质细胞。结合s1p5的化合物可以调节s1p5的功能并且可以用于治疗神经变性疾病。
3、因此，在一方面，本文提供了调节s1p5的化合物，用于治疗神经变性疾病。
技术实现思路
1、在某些实施方案中，本文描述了用于调节s1p5的化合物和其组合物。在各种实施方案中，所述化合物和其组合物可以用于治疗神经变性疾病
2、通过参考旨在举例说明非限制性实施方案的具体实施方式和实施例可以更全面地理解本专利技术实施方案。
3、实施方案1是一种式(i)的化合物：
4、
5、或其药学上可接受的盐，其中：
6、每个r1独立地是卤代基、-cn、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c1-c6烷氧基或c3-c6环烷基；
7、每个r2独立地是卤代基、c1-c6烷基或c1-c6卤代烷基；
8、r3a和r3b独立地是h、c1-c6烷基、卤代基或c1-c6卤代烷基；
9、x是1-5；
10、y是0-3；
11、z是1-5；n是1、2或3；并且
12、每个r4独立地是-co2h、卤代基、c1-c6卤代烷基或c1-c6烷基，
13、或两个r4基团连同其所附接的碳原子一起形成任选地被-co2h取代的稠合、桥接或螺c3-c5环烷基，
14、条件是至少一个r4基团是-co2h或含有-co2h部分。
15、实施方案2是根据实施方案1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：每个r1独立地是卤代基、-cn、c1-c3烷基、c1-c3卤代烷基、c1-c3烷氧基或c3-c6环烷基。
16、实施方案3是根据实施方案1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：每个r1独立地是f、cl、i、-cn、-ch3、-cf3、-och(ch3)2或环丙基。
17、实施方案4是根据实施方案1-3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
18、x是1、2或3。
19、实施方案5是根据实施方案1-4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
20、是
21、
22、实施方案6是根据实施方案1-5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
23、每个r2独立地是卤代基、c1-c3烷基或c1-c3卤代烷基。
24、实施方案7是根据实施方案6所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
25、每个r2独立地是f或-ch3。
26、实施方案8是根据实施方案1-7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
27、y是1。
28、实施方案9是根据实施方案1-5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，
29、其中：
30、y是0。
31、实施方案10是根据实施方案1-9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
32、是
33、
34、实施方案11是根据实施方案1-10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
35、r3a和r3b独立地是h、c1-c3烷基、卤代基或c1-c3卤代烷基。
36、实施方案12是根据实施方案11所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：r3a和r3b独立地是h或-ch3。
37、实施方案13是根据实施方案1-12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
38、是
39、实施方案14是根据实施方案1-13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
40、是
41、
42、实施方案15是根据实施方案1-14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
43、n是1。
44、实施方案16是根据实施方案1-14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
45、n是2。
46、实施方案17是根据实施方案1-14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
47、n是3。
48、实施方案18是根据实施方案1-17中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
49、每个r4独立地是-co2h、卤代基、c1-c3卤代烷基或c1-c3烷基，条件是至少一个r4基团是-co2h。
50、实施方案19是根据实施方案1-17中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
51、两个r4基团连同其所附接的碳原子一起形成被-co2h取代的稠合或螺c3-c5环烷基。
52、实施方案20是根据实施方案1-19中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
53、z是1-3。
54、实施方案21是根据实施方案1-20中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
55、是
56、
57、实施方案22是一种选自表1的化合物的化合物或其药学上可接受的盐。
58、实施方案23是一种药物组合物，所述药物组合物包含根据实施方案1-22中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂。
59、实施方案24是一种调节鞘氨醇1-磷酸受体5(s1p5)的方法，所述方法包括使s1p5与有效量的根据实施方案1-22中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或根据实施方案23所述的药物组合物接触。
60、实施方案25是一种治疗有需要的受试者的神经系统疾病的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的根据实施方案1-22中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或根据实施方案23本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种式(I)的化合物：
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
3.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
4.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
5.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：是
6.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
7.根据权利要求6所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
8.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：y是1。
9.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：y是0。
10.根据权利要求1-9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：是
11.根据权利要求1-10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：R3a和R3b独立地是H、C1-C3烷基、卤代基或C1-C3卤代烷基。
12.根据权利要求11所述的化合物或其药学上可接受
13.根据权利要求1-12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
14.根据权利要求1-13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：是
15.根据权利要求1-14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
16.根据权利要求1-14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
17.根据权利要求1-14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
18.根据权利要求1-17中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
19.根据权利要求1-17中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
20.根据权利要求1-19中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
21.根据权利要求1-20中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：是
22.一种选自表1的化合物的化合物或其药学上可接受的盐。
23.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1-22中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂。
24.一种调节鞘氨醇1-磷酸受体5(S1P5)的方法，所述方法包括使S1P5与有效量的根据权利要求1-22中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或根据权利要求23所述的药物组合物接触。
25.一种治疗有需要的受试者的神经系统疾病的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的根据权利要求1-22中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或根据权利要求23所述的药物组合物。
26.根据权利要求25所述的方法，其中所述神经系统疾病是阿尔茨海默病或多发性硬化。
...【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种式(i)的化合物：
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
3.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
4.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
5.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：是
6.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
7.根据权利要求6所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
8.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：y是1。
9.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：y是0。
10.根据权利要求1-9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：是
11.根据权利要求1-10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：r3a和r3b独立地是h、c1-c3烷基、卤代基或c1-c3卤代烷基。
12.根据权利要求11所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
13.根据权利要求1-12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
14.根据权利要求1-13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：是
15.根据权利要求1-14中任一项所述的化合物或其药学...
【专利技术属性】
技术研发人员：JF·布拉佐，马入林，J·M·施格扬茨，K·沃姆，P·W·帕帕，
申请(专利权)人：细胞基因公司，
类型：发明
国别省市：
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