【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及生物医学领域中，调控stub1-nsun2轴的物质与铁死亡诱导剂在联合治疗肿瘤中的应用。
技术介绍
1、在mrna中发现的最常见的rna修饰称为n6-甲基腺苷(m6a)[1]，5-甲基胞嘧啶(m5c)是最知名和保守的rna修饰之一，广泛存在于各种类型的真核rna上，包括rrna、lncrna、trna和mrna[5-10]。迄今为止，已知的m5c甲基转移酶包括nop2/sun rna甲基转移酶家族成员1-7(nsun1-7)和dna甲基转移酶2[2]。
2、nsun2和nsun6是催化哺乳动物mrna m5c修饰的两种主要甲基转移酶，其中nsun2是目前研究最多的一种。新出现的证据表明，nsun2介导的rna m5c甲基化在细胞增殖、发育和分化中起着关键作用。nsun2的突变或异常表达与多种疾病有关，如癌症和发育障碍[3]。
3、体外和体内研究表明，mrna中m5c的形成主要由rna甲基转移酶nsun2催化，m5c被mrna输出适配器alyref特异性识别。nsun2调节alyref的核细胞质穿梭、rna结合亲和力和相关mrna输出。在nsun2缺失后，alyref介导的mrna输出失调可以通过重建野生型而不是甲基转移酶缺陷的nsun2来恢复[4]。
4、nsun2(nop2/sun域族，成员2；myc诱导的sun结构域蛋白(misu))，是一种核仁rna甲基转移酶。最初，nsun2被认为是一种典型的trna甲基转移酶，然而，研究发现nsun2与细胞增殖、干细胞分化、睾丸分化和人
5、hsc70相互作用蛋白(chip)的羧基末端，也称为stub1，是一个35kda的蛋白，具有共同伴侣和e3泛素连接酶活性的双重功能。chip蛋白的n端包含一个tpr结构区[11]，该结构区被认为对存在于热休克蛋白70(hsp70)和90(hsp90)家族胞质成员c端的(i/m)eevd基序具有选择性。这些相互作用有利于伴侣和伴侣结合底物的泛素化和周转[12][13]。c端包括e3泛素连接酶的活性，它促进底物的泛素降解[11]。
6、ups是真核细胞中选择性蛋白质降解的主要途径。在三酶(e1-e2-e3)级联之后，76个氨基酸蛋白泛素与靶蛋白共价连接。一个复杂的泛素化信号编码决定了靶蛋白的命运[14]。stub1可以自发或协同分子伴侣家族阻止未折叠蛋白的病理聚集，帮助其形成正常结构，也可以通过泛素-蛋白酶体和自噬-溶酶体途径降解折叠失败或按时间顺序表达的蛋白。
7、最新的癌症调查显示，肝癌是全球第五大常见癌症。肝细胞癌(hcc)占原发性肝癌的80-90％，胆管癌(cca)占10-15％[17]90％的hcc是由于潜在的慢性肝脏炎症、纤维化和/或随后的肝硬化的诱导而形成的[18]。肝脏的独特之处在于其在急性损伤后具有很强的自我修复能力。分化的肝细胞能够重新进入细胞周期并作为其自身的主要替代来源[19]。然而，在慢性“坏死性炎症”中，持续的细胞死亡、非实质细胞的代偿性再生和激活，以及免疫反应的改变，促进肝纤维化和肿瘤发生[18]。
8、索拉非尼(sorafenib,sf)，是一种多激酶抑制剂，也是一种铁死亡激动剂，可抑制raf-1和其他酪氨酸激酶的活性，例如血管内皮生长因子受体2(vegfr-2)、vegfr-3、fms样酪氨酸激酶3(flt3)、血小板衍生的酪氨酸激酶生长因子受体(pdgfr)和成纤维细胞生长因子受体1(fgfr-1)[15]。然而对于索拉非尼治疗失败的患者，尚无标准的二线化疗药物。化疗尚未常规用于晚期hcc患者，因为传统上hcc被认为是化疗难治性肿瘤[16]。新型药物2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-苯并噻唑(yl-109)是一种stub1激动剂，增加hsp70相互作用蛋白(chip)的羧基末端的表达。
技术实现思路
1、本专利技术所要解决的技术问题是如何预防和/或治疗肿瘤。
2、为解决上述技术问题，本专利技术首先调控stub1-nsun2轴的物质与铁死亡诱导剂在制备预防和/或治疗肿瘤产品中的应用；
3、所述调控stub1-nsun2轴的物质为调控stub1蛋白质含量或活性的物质，和/或，调控nsun2蛋白质含量或活性的物质，和/或，调控stub1蛋白质与nsun2蛋白质间相互作用的物质。
4、其中，所述调控stub1蛋白质含量或活性的物质可为stub1蛋白质或其编码基因，或提高stub1蛋白质含量或活性物质，或提高stub1基因表达量的物质；
5、所述调控nsun2蛋白质含量或活性的物质可为降低nsun2含量或活性物质，或敲除nsun2基因的物质。
6、进一步，所述提高stub1蛋白质含量或活性物质可为stub1激动剂(如stub1激动剂yl-109)；
7、所述降低nsun2含量或活性物质可为促进nsun2泛素化的物质。
8、上述应用中，所述铁死亡诱导剂可为sorafenib或erastin。
9、所述调控stub1-nsun2轴的物质在制备预防和/或治疗肿瘤产品中的应用，也属于本专利技术的保护范围。
10、本专利技术还提供了预防和/或治疗肿瘤的产品，所述产品含有(或其活性成分为)所述调控stub1-nsun2轴的物质，或，所述产品含有(或其活性成分为)所述调控stub1-nsun2轴的物质与所述铁死亡诱导剂。
11、上文中，所述预防和/或治疗肿瘤可体现在抑制肿瘤的发生和/或发展上，或体现在抑制肿瘤细胞的生长和/或繁殖上。
12、具体的，所述肿瘤可为实体肿瘤或非实体肿瘤。
13、进一步，所述肿瘤可为肝癌或肾癌。
14、更进一步，所述肝癌可为肝细胞癌或非肝细胞癌，所述肾癌可为肾细胞癌。
15、在本专利技术的一个实施例中，所述肾细胞癌为透明肾细胞癌。
16、在本专利技术的一个实施例中，所述肝癌细胞为人肝癌细胞hepg2，所述肾癌细胞为人肾透明癌细胞786o。
17、其中，stub1基因：genbank：10273，更新日期：2024年6月9日；nsun2基因：genbank：54888，更新日期：2024年6月10日。
18、本专利技术发现：①e3泛素连接酶通过介导rna甲基转移酶nsun2的泛素化修饰，调控nsun2的蛋白表达水平；②stub1激动剂与铁死亡诱导剂sorafenib的联合使用使用可以显著抑制肿瘤细胞的生长和增殖；③stub1激动剂可增强肿瘤细胞对铁死亡诱导剂sorafenib的敏感程度，增强铁死亡诱导剂sorafenib的肿瘤治疗效果。说明stub1-nsun2轴可进一步抑制肿瘤细胞的生长和增殖，为stub1激动剂与铁死亡诱导剂sorafenib在肿瘤治疗中的联合使用以及靶向nsun2和stub1的联合治疗策略奠定了理论基础。
19、下面结合具体实施方式对本专利技术进行进一步的详细描本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.调控STUB1-NSUN2轴的物质与铁死亡诱导剂在制备预防和/或治疗肿瘤产品中的应用；
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述调控STUB1蛋白质含量或活性的物质为STUB1蛋白质或其编码基因，或提高STUB1蛋白质含量或活性物质，或提高STUB1基因表达量的物质；
3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于：所述提高STUB1蛋白质含量或活性物质为STUB1激动剂；
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于：所述STUB1激动剂为YL-109。
5.根据权利要求1-4中任一所述的应用，其特征在于：所述铁死亡诱导剂为Sorafenib或Erastin。
6.权利要求1-4中任一所述调控STUB1-NSUN2轴的物质在制备预防和/或治疗肿瘤产品中的应用。
7.根据权利要求1-6中任一所述的应用，其特征在于：所述预防和/或治疗肿瘤体现在抑制肿瘤的发生和/或发展上，或体现在抑制肿瘤细胞的生长和/或繁殖上。
8.根据权利要求1-7中任一所述的应用，其特征在于：所述肿瘤为实体肿瘤或非实体肿瘤；p>
9.预防和/或治疗肿瘤的产品，含有权利要求1-4中任一所述调控STUB1-NSUN2轴的物质，或含有权利要求1-5中任一所述调控STUB1-NSUN2轴的物质与所述铁死亡诱导剂。
10.根据权利要求9所述的产品，其特征在于：所述肿瘤为实体肿瘤或非实体肿瘤；
...【技术特征摘要】
1.调控stub1-nsun2轴的物质与铁死亡诱导剂在制备预防和/或治疗肿瘤产品中的应用；
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述调控stub1蛋白质含量或活性的物质为stub1蛋白质或其编码基因，或提高stub1蛋白质含量或活性物质，或提高stub1基因表达量的物质；
3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于：所述提高stub1蛋白质含量或活性物质为stub1激动剂；
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于：所述stub1激动剂为yl-109。
5.根据权利要求1-4中任一所述的应用，其特征在于：所述铁死亡诱导剂为sorafenib或erastin。
6.权...
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