【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物化学领域，特别的涉及一系列苯丙酸衍生物、其制备方法、及其作为gpr40激动剂的应用。
技术介绍
1、g偶联蛋白受体40(g protein coupled receptor 40，gpr40)、亦称作游离脂肪酸受体1，是表达于人类(和啮齿动物)胰岛β细胞和以及胰岛素分泌细胞系的特异性游离脂肪酸(ffa)受体，在胰岛β细胞中可以促进葡萄糖依赖的胰岛素分泌，以及调节长链饱和脂肪酸或者单一和多聚不饱和脂肪酸刺激的胰岛素分泌效应。在肠道中，gpr40能刺激肠促素激素的分泌，包括胰高血糖素样肽-1(glp-1)和葡萄糖依赖的胰岛素性多肽(gip)、胆囊收缩素(cck)和yy肽(pyy)。因此，作用于该靶点的化合物具有开发成治疗多种疾病药物的前景，例如糖尿病。目前全球尚未有gpr40激动剂靶点的药物上市。日本武田制药曾开发一种代号为tak-875的gpr40激动剂，临床数据表明tak-875具有有效的抗糖尿病作用。但遗憾的是，因肝毒性而终止启动iii期临床试验研究。tak-875化合物结构如下所示：
2、
3、因此，开发更安全有效的gpr40激动剂仍然是临床上的迫切需求。特别是开发肠道限制性的gpr40激动剂，能够避免药物的系统暴露量，从而提供更安全的治疗方式。
技术实现思路
1、本专利技术提供一种如下式i所示化合物、其互变异构体或其药学上可接受的盐，
2、
3、其中：
4、环a为任选被0～3个ra取代的：c6-10
5、环b为任选被0～3个rb取代的：苯基，萘基，吡啶基，c3-10环烷基-(ch2)0-4-、3-10元杂环烷基、3-10元杂环烷基-c(＝o)-、3-10元杂环烷基-(ch2)1-4-；
6、ra选自：氢，羟基，氰基，羧基，任选被f取代的：c1-6烷杂基或c1-6烷基；
7、rb选自：氢，羟基，氰基，卤素，任选被f取代的：c1-6烷基、c1-6烷氧基、3-6元环烷基；
8、y选自：单键、-(ch2)1-4-、-(ch2)0-4-o-、-(ch2)0-4-s-、-(ch2)0-4-nh-；
9、r1选自：氢，羟基，氰基，卤素，任选被卤素取代的：3-6元环烷基、c1-6烯基、c1-6炔基、ch3o-(ch2)1-6-、c1-6烷基；
10、r2选自：氢，羟基，氰基，卤素，任选被卤素取代的：c1-6烷基、c1-c6烷氧基、3～6元环烷基；
11、r3和r4各自独立地为氢、羟基、氰基、卤素、任选被卤素取代的：c1-8烷基、c1-8烯基、c1-8炔基、c1-8环烷基、3-6元杂环基；或者r3和r4连同与苯环一起形成：苯并5-8元环烷基或苯并5-8元杂环基，且所述杂环基或环烷基可以任选被0～3个ra取代；
12、x选自：氢，卤素，苯基、苄基、3-6元杂环烷基或5-8元杂芳基，或为含有以下结构的基团：
13、
14、所述l选自：单键、-(ch2)1-4-、-o-(ch2)0-4-、-s-(ch2)0-4-或-nh-(ch2)0-4-；
15、所述r5选自：氢，任选被卤素取代的：苯基、c1-14直链状或支链状的烷基；
16、r6选自：单键，任选被卤素取代的：苯基、5-6元杂芳基、-(ch2)1-14-、-(ch2)0-14-nr’-、-(ch2)0-14-nr’-ch2-、其中r’独立选自h、甲基、乙基。
17、r7选自：氢，卤素，羟基，羧基，氰基，氨基，氨基醇基、c1-3烷杂基、c1-14烷基或多元醇基。
18、所述杂芳基、杂环烷基、杂烷基中的杂原子可为o、n、s，亦可进一步为杂原子个数可为1、2、3、4或5中任一。
19、本专利技术的一些方案中，上述ra为氢，羟基，氰基，羧基，卤素，任选被f取代的：c1-3烷杂基或c1-3烷基。
20、本专利技术的一些方案中，上述ra为氢，羟基，氰基，羧基，f、cl、br、甲基，三氟甲基，乙基，
21、本专利技术的一些方案中，上述环a为任选被0～3个ra取代的：苯基、萘基、联苯基、吡啶基、吡嗪基或哒嗪基。
22、本专利技术的一些方案中，上述环a为任选被0～3个ra取代的：
23、本专利技术的一些方案中，上述环a为
24、本专利技术的一些方案中，上述结构单元为：其中ra的个数任选为0～3个。
25、本专利技术的一些方案中，上述结构单元为：
26、本专利技术的一些方案中，上述rb为：氢，羟基，氰基，卤素，任选被f取代的：c1-6烷基、c1-6烷氧基、3-6元环烷基。
27、本专利技术的一些方案中，上述rb选自：氢，羟基，氰基，f，cl，br，任被f原子取代的：甲基、乙基、异丙基、
28、本专利技术的一些方案中，上述rb为氢、羟基、氰基，f、cl、br、甲基、三氟甲基、乙基、异丙基、
29、
30、本专利技术的一些方案中，上述环b为任选被0～3个rb取代的：苯基、萘基、吡啶基、环丙基、环戊基、环己基、哌嗪基-ch2-、吗啉基-c(＝o)-、吗啉基-ch2-、
31、本专利技术的一些方案中，上述环b为任选被0～3个rb取代的：
32、本专利技术的一些方案中，上述环b为：
33、本专利技术的一些方案中，上述结构单元为：其中rb的个数任选为0～3个。
34、本专利技术的一些方案中，上述结构单元为：
35、本专利技术的一些方案中，上述y为单键、-ch2-、-(ch2)1-2-o-、-(ch2)1-2-s-、-(ch2)1-2-nh-。
36、本专利技术的一些方案中，上述y为单键、-ch2-、-ch2-o-、-o-ch2-、-s-(ch2)-、-ch2)-s-、-ch2-nh-或-nh-ch2。
37、本专利技术的一些方案中，上述r1为氢，羟基，氰基，f，cl，br，-ch2-oh，-(ch2)2-oh，任选被f原子取代的：-ch＝ch-ch3、-ch≡ch-ch3、ch3och2-。
38、本专利技术的一些方案中，上述r1为氢，羟基，氰基，f，cl，br，-ch2-oh，-ch＝ch-ch3、-ch≡ch-ch3、ch3och2-、甲基、三氟甲基、乙基。
39、本专利技术的一些方案中，上述r2为氢，羟基，氰基，f，cl，br，任选被f原子取代的：c1-3烷基、c1-3烷氧基、3～6元环烷基。
40、本专利技术的一些方案中，上述r2为氢，羟基，氰基，f，cl，br，任选被f原子取代的：甲基、乙基、异丙基、
41、本专利技术的一些方案中，上述r2为氢，羟基，氰基，f，cl，br，甲基、三氟甲基、异丙基、
42、本专利技术的一些方案中，上述r3和r4各自独立地为氢、羟基、氰基、f，cl，br、任选被f取代的：
43、c1-6烷基、c1-6烯基本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种如下式I所示化合物、其互变异构体或其药学上可接受的盐，
2.根据权利要求1所述化合物、其互变异构体或其药学上可接受的盐，所述Ra为氢，羟基，氰基，羧基，卤素，任选被F取代的：C1-3烷杂基或C1-3烷基。
3.根据权利要求1所述化合物、其互变异构体或其药学上可接受的盐，所述环A为任选被0～3个Ra取代的：苯基、萘基、联苯基、吡啶基、吡嗪基或哒嗪基。
4.根据权利要求1所述化合物、其互变异构体或其药学上可接受的盐，所述环A为任选被0～3个Ra取代的：
5.根据权利要求1所述化合物、其互变异构体或其药学上可接受的盐，所述结构单元为：其中Ra的个数为任选为0～3个。
6.根据权利要求1所述化合物、其互变异构体或其药学上可接受的盐，所述结构单元为：
7.根据权利要求1所述化合物、其互变异构体或其药学上可接受的盐，所述Rb为氢，羟基，氰基，卤素，任选被F取代的：C1-6烷基、C1-6烷氧基、3-6元环烷基。
8.根据权利要求1所述化合物、其互变异构体或其药学上可接受的盐，所述环B为任选被0～3个Rb
9.根据权利要求1所述化合物、其互变异构体或其药学上可接受的盐，所述结构单元为：
10.根据权利要求1所述化合物、其互变异构体或其药学上可接受的盐，所述Y为单键、-CH2-、-(CH2)1-2-O-、-(CH2)1-2-S-、-(CH2)1-2-NH-。
11.根据权利要求1所述化合物、其互变异构体或其药学上可接受的盐，所述R1为氢，羟基，氰基，F，Cl，Br，-CH2-OH，-(CH2)2-OH，任选被F原子取代的：-CH＝CH-CH3、-CH≡CH-CH3、CH3OCH2-。
12.根据权利要求1所述化合物、其互变异构体或其药学上可接受的盐，所述R1为氢，羟基，氰基，F，Cl，Br，-CH2-OH，-CH＝CH-CH3、-CH≡CH-CH3、CH3OCH2-、甲基、三氟甲基、乙基。
13.根据权利要求1所述化合物、其互变异构体或其药学上可接受的盐，所述R2为氢，羟基，氰基，F，Cl，Br，任选被F原子取代的：C1-3烷基、C1-3烷氧基、3～6元环烷基。
14.根据权利要求1或15所述化合物、其互变异构体或其药学上可接受的盐，所述R2为氢，羟基，氰基，F，Cl，Br，任选被F原子取代的：甲基、乙基、异丙基、
15.根据权利要求1或16所述化合物、其互变异构体或其药学上可接受的盐，所述R2选自氢，羟基，氰基，F，Cl，Br，甲基、三氟甲基、异丙基、
16.根据权利要求1所述化合物、其互变异构体或其药学上可接受的盐，所述R3和R4各自独立地为氢、羟基、氰基、F，Cl，Br、任选被F取代的：C1-6烷基、C1-6烯基、C1-6炔基、C1-6环烷基、3-6元杂环基；或者R3和R4连同与苯环一起形成：苯并5-8元环烷基或苯并5-8元杂环基，且所述杂环基或环烷基可以任选被0～3个Ra取代。
17.根据权利要求1所述化合物、其互变异构体或其药学上可接受的盐，所述R3和R4各自独立地为氢、羟基、氰基、F，Cl，Br、任选被F取代的：甲基、丁基、乙烯基、乙炔基、或者R3和R4连同与苯环一起形成可以任选被0～3个Ra取代：
18.根据权利要求1所述化合物、其互变异构体或其药学上可接受的盐，所述R3和R4各自独立地为氢、羟基、氰基、F，Cl，Br、甲基、丁基、乙烯基、乙炔基、或者R3和R4连同与苯环一起形成：
19.根据据权利要求1所述化合物、其互变异构体或其药学上可接受的盐，所述X可以为氢，F，Cl，Br，苯基、苄基，或为含有以下结构的基团：
20.根据权利要求1所述化合物、其互变异构体或其药学上可接受的盐，所述L选自单键、-CH2-、-(CH2)2-、-O-CH2-、-S-CH2-或-NH-CH2-。
21.根据权利要求1所述化合物、其互变异构体或其药学上可接受的盐，所述R5选自：氢，任选被F、Cl或Br原子取代的：C1-14直链状或支链状的烷基。
22.根据权利要求1所述化合物、其互变异构体或其药学上可接受的盐，所述R5为氢，任选被F、Cl或Br原子取代的：甲基、己烷基，十一烷基、十二烷基、十四烷基。
23.根据权利要求1所述化合物、其互变异构体或其药学上可接受的盐，所述R6选自单键，任选被F、Cl、Br原子取代的：苯基、吡啶基、嘧啶基、吗啉基、哌嗪基、吡唑基、噻唑基、-...
【技术特征摘要】
1.一种如下式i所示化合物、其互变异构体或其药学上可接受的盐，
2.根据权利要求1所述化合物、其互变异构体或其药学上可接受的盐，所述ra为氢，羟基，氰基，羧基，卤素，任选被f取代的：c1-3烷杂基或c1-3烷基。
3.根据权利要求1所述化合物、其互变异构体或其药学上可接受的盐，所述环a为任选被0～3个ra取代的：苯基、萘基、联苯基、吡啶基、吡嗪基或哒嗪基。
4.根据权利要求1所述化合物、其互变异构体或其药学上可接受的盐，所述环a为任选被0～3个ra取代的：
5.根据权利要求1所述化合物、其互变异构体或其药学上可接受的盐，所述结构单元为：其中ra的个数为任选为0～3个。
6.根据权利要求1所述化合物、其互变异构体或其药学上可接受的盐，所述结构单元为：
7.根据权利要求1所述化合物、其互变异构体或其药学上可接受的盐，所述rb为氢，羟基，氰基，卤素，任选被f取代的：c1-6烷基、c1-6烷氧基、3-6元环烷基。
8.根据权利要求1所述化合物、其互变异构体或其药学上可接受的盐，所述环b为任选被0～3个rb取代的：苯基、萘基、吡啶基、环丙基、环戊基、环己基、哌嗪基-ch2-、吗啉基-c(＝o)-、吗啉基-ch2-、
9.根据权利要求1所述化合物、其互变异构体或其药学上可接受的盐，所述结构单元为：
10.根据权利要求1所述化合物、其互变异构体或其药学上可接受的盐，所述y为单键、-ch2-、-(ch2)1-2-o-、-(ch2)1-2-s-、-(ch2)1-2-nh-。
11.根据权利要求1所述化合物、其互变异构体或其药学上可接受的盐，所述r1为氢，羟基，氰基，f，cl，br，-ch2-oh，-(ch2)2-oh，任选被f原子取代的：-ch＝ch-ch3、-ch≡ch-ch3、ch3och2-。
12.根据权利要求1所述化合物、其互变异构体或其药学上可接受的盐，所述r1为氢，羟基，氰基，f，cl，br，-ch2-oh，-ch＝ch-ch3、-ch≡ch-ch3、ch3och2-、甲基、三氟甲基、乙基。
13.根据权利要求1所述化合物、其互变异构体或其药学上可接受的盐，所述r2为氢，羟基，氰基，f，cl，br，任选被f原子取代的：c1-3烷基、c1-3烷氧基、3～6元环烷基。
14.根据权利要求1或15所述化合物、其互变异构体或其药学上可接受的盐，所述r2为氢，羟基，氰基，f，cl，br，任选被f原子取代的：甲基、乙基、异丙基、
15.根据权利要求1或16所述化合物、其互变异构体或其药学上可接受的盐，所述r2选自氢，羟基，氰基，f，cl，br，甲基、三氟甲基、异丙基、
16.根据权利要求1所述化合物、其互变异构体或其药学上可接受的盐，所述r3和r4各自独立地为氢、羟基、氰基、f，cl，br、任选被f取代的：c1-6烷基、c1-6烯基、c1-6炔基、c1-6环烷基、3-6元杂环基；或者r3和r4连同与苯环一起形成：苯并5-8元环烷基或苯并5-8元杂环基，且所述杂环基或环烷基可以任选被0～3个ra取代。
17.根据权利要求1所述化合物、其互变异构体或其药学上可接受的盐，所述r3和r4各自独立地为氢、羟基、氰基、f...
【专利技术属性】
技术研发人员：黄建洲，陈小新，刘为顺，邓康，许硕硕，龙超峰，
申请(专利权)人：广东众生睿创生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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