【技术实现步骤摘要】
【】相关申请案的交互参照本申请主张2018年5月7日提交的美国申请案no.62/667,889以及2018年5月14日提交的美国申请案no.62/670,875的权益，其全部揭露内容并入本文做为参考。本专利技术涉及一种控制释放包覆于脂质体中的曲前列环素的医药组合物。【先前技术】脂质体组合物为改善药物动力学提供了巨大潜力，例如增强的血液循环时间、控制药物释放、减少毒性和标靶药物递送。较佳地选择经控制的、或经延长的药物释放曲线以增加治疗功效。然而，具有不同控制释放曲线的脂质体组合物具有明显的缺点或不足。例如，已揭露了在脂质体的内部水性介质中形成不溶性药物沉淀物、结晶或凝胶，以克服已知脂质体中所包覆药物的快速释放(fastrelease)或爆发释放(burst release)的问题，其中这种爆发释放经常引起副作用(barenholz(2012)，journal ofcontrolledrelease，160：117-134和美国专利公开号us 2015/0093434a1)。然而，这种不溶性药物沉淀物、结晶或凝胶无法提供适当的药物释放或所需的治疗功效，且药物可能无法从脂质体中完全释放，而导致药物在非目标组织中累积，并可能引起不良副作用。因此，仍然需要一种不会爆发释放的脂质体组合物以减少潜在的副作用，且需要延长的释放曲线以维持治疗功效。本专利技术致力于满足此需求和其他需求。
技术介绍
技术实现思路
0、
技术实现思路
1、本专利技术提供一种包括悬浮在外部介质中的一种或多种脂质体之医药组
2、本专利技术进一步揭露一种治疗呼吸系统疾病的方法，其包括施予本文所述的医药组合物的步骤。
3、本专利技术还提供一种降低吸入曲前列环素在上呼吸道中的副作用的方法，包括对有此需要的个体施予有效量的本文所述的医药组合物的步骤。
4、本专利技术进一步提供以下实施方案：
5、1.一种医药组合物，其包含：
6、悬浮在外部介质中的一种或多种脂质体，该脂质体包含：
7、(a)外部脂质双层，包含至少一种形成囊泡的磷脂质；以及
8、(b)内部水性介质，包含曲前列环素以及在该内部水性介质和该外部介质之间提供ph梯度的盐；
9、其中该曲前列环素与该至少一种形成囊泡的磷脂质的重量比(即，t/p比值)等于或高于约0.035，在施予该医药组合物后2小时内释放小于约60％的该曲前列环素，在施予该医药组合物超过2小时至约72小时释放大于约80％的该曲前列环素。
10、2.如实施方案第1项所述的医药组合物，其中该t/p比值等于或高于约0.041。
11、3.如实施方案第1项所述的医药组合物，其中该t/p比值等于或高于约0.052。
12、4.如实施方案第1项所述的医药组合物，其中该t/p比值等于或高于约0.056。
13、5.如实施方案第1项所述的医药组合物，其中该外部脂质双层进一步包含固醇，该固醇选自由胆固醇、胆固醇六琥珀酸酯、麦角固醇、羊毛固醇及其组合所组成的群组。
14、6.如实施方案第1项所述的医药组合物，其中提供ph梯度的该盐为弱酸盐。
15、7.如实施方案第6项所述的医药组合物，其中该弱酸盐为羧酸盐或碳酸氢盐。
16、8.如实施方案第7项所述的医药组合物，其中该羧酸盐选自由甲酸盐、醋酸盐、丙酸盐、丁酸盐、异丁酸盐、戊酸盐、异戊酸盐、苯甲酸盐及其组合所组成的群组。
17、9.如实施方案第8项所述的医药组合物，其中该醋酸盐为醋酸钠、醋酸钙或其组合。
18、10.如实施方案第1项所述的医药组合物，其中提供ph梯度的该盐类为氨基酸。
19、11.如实施方案第10项所述的医药组合物，其中该氨基酸为极性氨基酸。
20、12.如实施方案第11项所述的医药组合物，其中该极性氨基酸为中性极性氨基酸。
21、13.如实施方案第11项所述的医药组合物，其中该极性氨基酸为碱性极性氨基酸。
22、14.如实施方案第1项所述的医药组合物，其中在施予该医药组合物后超过2小时至约48小时释放超过80％的该曲前列环素。
23、15.如实施方案第1项所述的医药组合物，其中在施予该医药组合物后超过2小时至24小时释放超过80％的该曲前列环素。
24、16.如实施方案第1项所述的医药组合物，其中该内部水性介质系实质上不含沉淀。
25、17.如实施方案第1项所述的医药组合物，其中该形成囊泡的磷脂质为第一磷脂质和第二磷脂质的混合物，或该第一磷脂质和一带电脂质的混合物。
26、18.如实施方案第17项所述的医药组合物，其中该第一磷脂质选自由磷脂酰胆碱(pc)、磷脂酰甘油(pg)、磷脂酰肌醇(pi)、磷脂酸(pa)、磷脂酰乙醇胺(pe)、磷脂酰丝胺酸(ps)及其任何组合所组成的群组；该第二磷脂质为聚乙二醇(peg)修饰磷脂质、带正电磷脂质或带负电磷脂质，且该带电脂质为带正电脂质或带负电脂质。
27、19.如实施方案第17项所述的医药组合物，其中该第一磷脂质选自氢化大豆磷脂酰胆碱(hspc)、二硬脂酸酯磷脂酰胆碱(dspc)、二棕榈酰基卵磷脂(dppc)、二肉豆蔻酰基磷脂酰胆碱(dmpc)或其组合，以及该第二磷脂质选自二硬脂酸酯磷脂酰甘油(dspg)、二棕榈酸酯磷脂酰甘油(dppg)、二肉荳蔻酸酯磷脂酰甘油(dmpg)、聚乙二醇二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(peg-dspe)或其组合。
28、20.如实施方案第17项所述的医药组合物，其中该第一磷脂质选自氢化大豆磷脂酰胆碱(hspc)、二硬脂磷脂酰胆碱(dspc)、二棕榈酰基磷脂酰胆碱(dppc)、二肉豆蔻酰基磷脂酰胆碱(dmpc)或其组合，以及该带电脂质为硬脂酰胺、1,2-二油酰基-3-三甲基铵-丙烷(dotap)、3β-[n-(n',n'-二甲基胺基乙烷)-胺甲酰基]胆固醇(dc-cholesterol)、n4-胆固醇基-精胺(gl67)、双十八烷基二甲基铵(ddab)、1,2-二-o-十八烯基-3-三甲基铵丙烷(dotma)、乙基磷酸胆碱(ethyl pc)或其组合。
29、21.如实施方案第1项所述的医药组合物，其中该医药组合物实质上不含清洁剂或离子载体。
30、22.一种用于治疗呼吸系统疾病的方法，其包含施予一医药组合物的步骤，该医药组合物包含一种或多种脂质体，其中该脂质体包含：
31、(a)外部脂质双层，包含至少一种形成囊泡的磷脂质；以及
32、本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.医药组合物，其包含：
2.根据权利要求1所述的医药组合物，其中曲前列环素与所述至少一种形成囊泡的磷脂质的重量比等于或高于0.041±10％。
3.根据权利要求1所述的医药组合物，其中曲前列环素与所述至少一种形成囊泡的磷脂质的重量比等于或高于0.052±10％。
4.根据权利要求1所述的医药组合物，其中曲前列环素与所述至少一种形成囊泡的磷脂质的重量比等于或高于0.056±10％。
5.根据权利要求1所述的医药组合物，其中所述脂质双层进一步包含固醇。
6.根据权利要求5所述的医药组合物，其中所述固醇选自由胆固醇、胆固醇六琥珀酸酯、麦角固醇、羊毛固醇及其任意组合组成的组。
7.根据权利要求6所述的医药组合物，其中所述固醇是胆固醇。
8.根据权利要求5所述的医药组合物，其中所述至少一种形成囊泡的磷脂质包括第一磷脂和第二磷脂。
9.根据权利要求8所述的医药组合物，其中所述第一磷脂选自由HSPC、DSPC、DPPC、DMPC及其任意组合组成的组，并且所述第二磷脂选自由DSPG、DPPG、DMP
10.根据权利要求8所述的医药组合物，其中所述脂质双层包含50±10％-70±10％摩尔％的所述第一磷脂、20±10％-45±10％摩尔％的所述固醇和0.1±10％-10±10％摩尔％的所述第二磷脂。
11.根据权利要求10所述的医药组合物，其中所述第一磷脂包括HSPC，所述固醇包括胆固醇，并且所述第二磷脂包括DSPG或PEG-DSPE。
12.根据权利要求1所述的医药组合物，其中所述pH梯度盐包括弱酸盐。
13.根据权利要求1所述的医药组合物，其中所述pH梯度盐包括碳酸氢盐。
14.根据权利要求1所述的医药组合物，其中所述pH梯度盐包括羧酸盐。
15.根据权利要求1所述的医药组合物，其中所述pH梯度盐包括极性氨基酸。
16.根据权利要求1所述的医药组合物，其中所述内部水性介质的pH高于所述外部介质的pH。
17.根据权利要求1所述的医药组合物，其中所述脂质体具有100nm±10％至200nm±10％的平均粒径。
18.根据权利要求1所述的医药组合物，其中所述脂质体具有小于0.2的多分散性指数。
19.根据权利要求1所述的医药组合物，其中所述医药组合物配制用于通过吸入施予受试者。
20.根据权利要求1所述的医药组合物，其中在通过吸入对所述受试者施予所述医药组合物后的前2小时内，小于60重量％±10重量％的曲前列环素从所述多个脂质体中释放。
21.根据权利要求1所述的医药组合物，其中在通过吸入对所述受试者施予所述医药组合物后的2小时至72小时之间，大于80重量％±10重量％的曲前列环素从所述多个脂质体中释放。
...【技术特征摘要】
1.医药组合物，其包含：
2.根据权利要求1所述的医药组合物，其中曲前列环素与所述至少一种形成囊泡的磷脂质的重量比等于或高于0.041±10％。
3.根据权利要求1所述的医药组合物，其中曲前列环素与所述至少一种形成囊泡的磷脂质的重量比等于或高于0.052±10％。
4.根据权利要求1所述的医药组合物，其中曲前列环素与所述至少一种形成囊泡的磷脂质的重量比等于或高于0.056±10％。
5.根据权利要求1所述的医药组合物，其中所述脂质双层进一步包含固醇。
6.根据权利要求5所述的医药组合物，其中所述固醇选自由胆固醇、胆固醇六琥珀酸酯、麦角固醇、羊毛固醇及其任意组合组成的组。
7.根据权利要求6所述的医药组合物，其中所述固醇是胆固醇。
8.根据权利要求5所述的医药组合物，其中所述至少一种形成囊泡的磷脂质包括第一磷脂和第二磷脂。
9.根据权利要求8所述的医药组合物，其中所述第一磷脂选自由hspc、dspc、dppc、dmpc及其任意组合组成的组，并且所述第二磷脂选自由dspg、dppg、dmpg、peg-dspe及其任意组合组成的组。
10.根据权利要求8所述的医药组合物，其中所述脂质双层包含50±10％-70±10％摩尔％的所述第一磷脂、20±10％-45±10％摩尔％的所述固醇和0.1±10％-10±10％摩尔％的所述第二磷脂。
【专利技术属性】
技术研发人员：甘霈，林一峰，陈可洁，
申请(专利权)人：国邑药品科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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