非小细胞肺癌的诊断方法技术

本发明专利技术公开了使用差异表达基因检测非小细胞肺癌的方法。还提供了新的人基因，该基因在非小细胞肺癌中的表达与非癌组织中的相比升高。另外还公开了鉴定可用于治疗和预防非小细胞肺癌的化合物的方法。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及生物学领域，更具体地涉及癌症研究领域。具体而言，本 专利技术涉及，以及在这类癌性细胞中的表达升高或 降低了的基因。
技术介绍
肺癌是人类最常见的致命性肿瘤之一。现已报道了许多与肺癌发生和 发展有关的遗传变化。尽管遗传变化可以帮助预后并预测转移的风险或对 一些治疗的应答，但是关于单个或有限数量的分子标记的信息通常不能为 非小细胞肺癌(NSCLC)的临床诊断提供令人满意的结果(Clin Cancer Res 6: 4055-63 (2000); Niklinski et al., Lung Cancer. 34 Suppl 2: S53-8 (2001); Watine， Bmj 320: 379-80 (2000))。非小细胞肺癌(NSCLC)是目前最常见的 类型，占全部肺胂瘤的近80 % (Society, A. C. Cancer Facts and Figures 2001 ， 2001.)。尽管多种-模式(multi-modality)治疗中进来的进展，但是总的10-年 存活率仍保持在10。/。的低水平，这主要是因为大多数NSCLC直到晚期才能 诊断出来(Fry, W. A., Phillips, J. L., and Menck, H. R. Ten-year survey of lung cancer treatment and survival in hospitals in the United States: a national cancer data base report, Cancer. 86: 1867-76., 1999.)。尽管基于丰白的化疗方 案被认为是NSCLC治疗的参照标准，但是那些药物仅能将晚期NSCLC患 者的存活时间延长大约6周(Chemotherapy in non-small cell lung cancer: a meta-analysis using updated data on individual patients from 52 randomised clinical trials. Non-small Cell Lung Cancer Collaborative Group, Bmj. 311: 899-909., 1995.)。现正研究这种疾病的多种靶向治疗方法，其中包括酪氨 酸激酶抑制剂，但是迄今为止仅在有限数量的患者中获得了满意的效果，而一些接受者甚至出现了严重的不良反应(KrisM, N.R.， Herbst RS A phase II trial of ZD1839 CIressa') in advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) patients who had failed platinum- and docetaxd-based regimens (IDEAL 2)., Proc Am Soc Clin Oncol, 21: 292a(A1166), 2002)。cDNA微阵列技术已经能够从正常和恶性细胞中获取全面的基因表达 图谱，并将恶性细胞中的基因表达与相应的正常细胞中的基因表达进行比 较(Okabe et al. ， Cancer Res 61:2129-37 (2001); Kitahara et al, ， Cancer Res 61: 3544-9 (2001); Lin et al.， Oncogene 21:4120-8 (2002); Hasegawa et al., Cancer Res 62:7012-7 (2002))。这种方法能够揭示癌细胞的复杂特性，并有助于理 解致癌作用的机理。鉴定出肿瘤中那些去调节的基因可以更加精确和准确 地诊断个体的癌症，从而开发出新的治疗靶标(Bienz and Clevers, Cell 103:311-20 (2000))。为了从基因组角度揭示肿瘤的发生机理，并且发现诊 断用的靶标分子以及开发出新的治疗药物，本专利技术人用23040个基因组成 的cDNA微阵列对胂瘤细胞的表达图详进行了分析(Okabe et al., Cancer Res 61:2129-37 (2001); Kitahara et al., Cancer Res 61:3544-9 (2001); Lin et al., Oncogene 21:4120-8 (2002); Hasegawa et al., Cancer Res 62:7012-7 (2002))。为揭示致癌机理而设计的实验已经促进了抗-胂瘤剂的分子耙标的鉴 定。例如，最初为抑制与Ras相关的生长-信号途径而设计的法呢基转移酶 (farnexyltransferase)(FTI)抑制剂已经能有效治疗动物模型中的Ras -依赖性 肿瘤，其中Ras的活化依赖于翻译后法呢基化(He et al., Cell 99:335-45 (1999))。已使用抗-肿瘤药物与抗-HER2单克隆抗体trastuzumab的组合对人 进行临床实验，以拮抗对抗原癌基因受体HER2/neu;并且改善了乳腺癌 患者的临床反应和总存活率(Lin et al.， Cancer Res 61:6345-9 (2001))。 一种 能够选择性抑制bcr-abl融合蛋白的酪氨酸激酶抑制剂STI-571已经被开发 用于治疗慢性骨髓性白血病(chronic myelogenous leukemia),其中bcr-abl酪 氨酸激酶的组成性活化在白细胞转化中发挥着重要的作用。这些种类的药 剂被设计用于抑制具体基因产物的致癌活性(Fujita et al.， Cancer Res 6h7722-6 (2001))。因此，癌性细胞中通常上调的基因产物可以用作开发新 型抗癌药物的潜在靶标。已证明CD8 +细胞毒T淋巴细胞(CTL)识别来自MHCI类分子呈递的肿 瘤相关抗原(TAA)的表位肽，并溶解肿瘤细胞。自从发现MAGE家族作为TAA的第一个实例，用免疫学方法已发现了许多其它的TAA(Boon, Im J Cancer 54: 177-80 (1993); Boon and van der Bruggen, J Exp Med 183: 725-9(1996) ; van der Bruggen等，Science 254: 1643-7 (1991); Bri chard等，J Exp Med 178: 489-95 (1993); Kawakami等，J Exp Med 180: 347-52 (1994))。 一些 已经发现的TAA目前正处于作为免疫治疗靶点的临床开发阶段。迄今为止 已经发现的TAA包括MAGE (van der Bruggen等，Science 254: 1643-7 (1991》，gplOO (Kawakami等，J Exp Med 180: 347-52 (1994)), SART (Shichijo 等，J Exp Med 187: 277-88 (1998))和NY-ESO-1 (Chen等，Proc Natl Acad Sci USA94: 1914-8 (1997))。另一方面，已本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种诊断受试者中的非小细胞肺癌或患非小细胞肺癌倾向性的方法，该方法包括测定源自该受试者的生物样品中非小细胞肺癌相关基因的表达水平，其中所述非小细胞肺癌相关基因是ＮＳＣ　８１０，其中所述水平与该基因的正常对照水平相比升高或降低表明该受试者患有或易患非小细胞肺癌。

【技术特征摘要】
US 2002-9-30 60/414,673;US 2003-2-28 60/451,374;US1.一种诊断受试者中的非小细胞肺癌或患非小细胞肺癌倾向性的方法，该方法包括测定源自该受试者的生物样品中非小细胞肺癌相关基因的表达水平，其中所述非小细胞肺癌相关基因是NSC 810，其中所述水平与该基因的正常对照水平相比升高或降低表明该受试者患有或易患非小细胞肺癌。2. 权利要求l所述方法，其中所述的升高为比所述正常对照水平高至 少10% 。3. 权利要求l所述方法，其中所述水平用选自下组的任一方法测定(1) 检测非小细胞肺癌相关基因的mRNA;(2) 检测非小细胞肺癌相关基因编码的蛋白；以及(3) 检测非小细胞肺癌相关基因所编码蛋白的生物活性。4. 权利要求l所述方法，其中所述水平是通过检测非小细胞肺癌相关 基因探针与所述来自患者的生物样品的基因转录物之间的杂交而测定的。5. 权利要求4所述方法，其中所述的杂交步骤是在DNA阵列上实施的。6. 权利要求l所述方法，其中所述生物样品包括痰或血液。7. —种筛选用于治疗或预防非小细胞肺癌的化合物的方法，该方法包括 下列步骤(1) 使受试化合物与NSC 810的多核苷酸所编...

【专利技术属性】
技术研发人员：中村佑辅，醍醐弥太郎，中鹤修一，
申请(专利权)人：肿瘤疗法科学股份有限公司，
类型：发明
国别省市：JP[日本]