一类饱和胺类化合物在制备外周血造血干细胞动员药物中的应用制造技术

技术编号:4268977 阅读:222 留言:0更新日期:2012-04-11 18:40
本发明专利技术提供了一类饱和胺类化合物的新用途,即其在制备外周血造血干细胞动员药物中的应用。实验证明,该化合物(代号TA01)能够有效的动员骨髓中的造血干细胞,是一类新型的造血干细胞动员剂。本发明专利技术将在外周血造血干细胞动员药物的研究和开发中发挥重要作用,应用前景广阔。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及化合物的新用途,特别是涉及一类饱和胺类化合物(代号TA01)在制 备外周血造血干细胞动员药物中的应用。
技术介绍
成人骨髓是血细胞再生的场所,也是形成血管的内皮祖细胞,能分化为脂肪细胞、 软骨细胞及成骨细胞的间充质干细胞等,是干细胞或祖细胞的储存场所。早期的研究显示, 化疗康复的患者外周血中造血祖细胞增加,因此认识到造血干细胞和造血祖细胞可从骨髓 诱导出来,称之为干细胞动员,这些被动员的细胞可以聚集,也可以再返回骨髓行使其造 血功能。诱导入血的造血细胞可用于移植。新的干细胞的诱导分离相关研究结果显示,造 血干细胞的定量、定性研究及其潜在的作用和外周血造血干细胞移植的疗效是目前研究的 热点。 粒细胞集落剌激因子(G-CSF)对外周血干细胞的诱导作用 多种因子均可通过不同的作用诱导外周血干细胞移出,提示在这条导致干细胞移 出的通路上具有多种调节机制。多种因子的协同和联合作用下,可以诱导一定性质和(或) 数量的干细胞移植。G-CSF是临床干细胞移植的主要诱导剂,其对外周血干细胞的诱导作用 比骨髓和脐带血干细胞强,而且使中性粒细胞和血小板恢复更快,需要输注的血小板更少, 淋巴细胞重建更快,相关的炎症发生率及病死率更低。与G-CSF相比,应用化学方法诱导外 周血干细胞移植(PBSC)后血细胞计数的恢复时间更长,发热等并发症及需要输血的量更 多。而且经化学方法摄取的外周血干细胞在进行同种异体移植时已失去活性。PBSC的采集 避免了骨髓采集的侵入性操作及常规麻醉相关的风险。为适合移植的配对及HLA的配型, 已可以清除其中的1 3种成分,而且可以保证明其单倍同一性。基于G-CSF的干细胞移植 耐受性好,尽管偶有脾破裂发生。大部分供者可以完成足够移植干细胞的采集。虽然尚无 明确成功移植的PBSC最低移植量的阀值,但输注的CD34+细胞数低于2 X 106/kg可能与移 植失败有关。较高的CD34+细胞剂量可能产生急性或慢性移植物抗宿主病的发生率增加的 消极作用,却可能产生整体患者生存率增加的积极作用。细胞亚型,尤其是T细胞及CD14+ 单核细胞,可影响移植效果。PBSC质量和数量的变化均可明显影响移植的效果。 25%的患者,尤其是淋巴瘤患者、多发性骨髓、急性白血病以及10% _20%的正常 人,G-CSF对干细胞的动员作用较差,需要扩大清除成分的范围。此外,这种动员无力还发 生在广泛治疗的癌症患者、遗传缺陷如Fanconi贫血患者。新近的研究PBSC动员及自身移 植治疗恢复期再生障碍性贫血的结果显示,应用G-CSF收集PBSC只在小部分患者中可行, 在供者和患者中,G-CSF的动员作用存在很大的个体差异。扩大同种异体移植的应用,尤其 是接受配对移植物移植的重症患者、接受具有耐受原的器官移植患者、非致命性遗传缺陷 病患者,需要更大剂量的动员干细胞来克服HLA障碍而获得持久的干细胞植入,促进白细 胞活性恢复,减少移植物抗宿主病的发生。到目前,造血干细胞移植已成为治疗白血病的主要手段之一。然而,昂贵的治疗费用使许多白血病患者丧失了生的希望。我国每年新增白 血病患者四五万人,加上历年累计的患者,全国有近百万名白血病患者需要接受造血干细 胞移植治疗,接受造血干细胞移植通常需要花费30万元,这对于普通家庭来说无异于天文 数字。目前临床上通过G-CSF的作用使造血干/祖胞从骨髓进入外周血,采集与患者有一 定血缘关系的人的造血干细胞,这是人们通常的采集干细胞的做法。然而,通过此种方法采 集造血干细胞进行干细胞移植,其操作起来程序相当繁杂,为了达到移植所需要的量必须 采用外科手术。这是由于G-CSF是通过间接的作用实现造血干/祖细胞的动员的,首先诱 使一种金属蛋白酶的释放来干扰CXCR4/SDF-1的相互作用,从而导致干细胞的释放。干细 胞供者不得不进行4-6天的药物注射,而医院不同部门、人员之间的协调也都是必须的。 虽然G-CSF已成功应用,但要获得明显的临床突破还有大量的问题需要解决,特 别是干细胞剂量,不同患者的最适诱导及个体差异,需清除的成分,最佳动员时间及移植成 分控制等。 骨髓作为成人干细胞的贮存场所有助于组织修复,问题是动员药物是否可以动员 除HSC外的其它干细胞,是否有新的药物可特异的动员成人干细胞。 已知的饱和胺类化合物已收录于小分子化合物库中,它是氢键的受体,通过氢 键和特殊空间位点与蛋白和碳水化合物作用,属于一类新型医药中间体(Rozenbaum W,Antimoniotungstate(HPA—23)treatment of three patients with AIDS and onewithprodrome, Lancet, 1985, 1 :450-451),其已知的用途有可以介入HIV病毒进入T细胞、 炎症、类风湿关节炎、哮喘和血管损伤等方面的作用。
技术实现思路
本专利技术提供了一类饱和胺类化合物TA01的新用途,即在制备外周血造血干细胞 动员药物中的应用。 所述化合物TA01具有式I所示的分子式其中,& = H、 CH3、 CH2CH3, R2 = H、 CH3、 CH2CH3 ;优选& = R2 = CH3。 本专利技术的药物可采用注射剂的剂型。 所述注射剂的溶剂的选择是多种多样的,如pH7. 5-8. 5的TE缓冲液、生理盐水、 PBS或灭菌蒸馏水等,优选为pH7. 5-8. 5的TE缓冲液。 需要的时候,在上述药物中还可以加入一种或多种药学上可接受的载体。所述载 体包括药学领域常规的稀释剂、吸收促进剂、表面活性剂等。 上述药物的用量一般为5mg/kg体重/day,疗程一般为1_2天。剂量和疗程都可根4据实际情况调整。 本专利技术提供了饱和胺类化合物TAOl的新用途,即在制备外周血造血干细胞动员 药物中的应用。实验证明,该化合物能够有效的动员骨髓中的造血干细胞,是一类新型的造 血干细胞动员剂。TAOl能动员较大剂量的造血干细胞,采集PBSC比较方便,采集时无需麻 醉,也无需多部位穿剌骨髓抽髓引起的痛苦;对于部分侵犯骨髓的患者和多发性骨髓瘤的 患者,由于骨质破坏或肿瘤细胞浸润骨髓,及骨盆局部放疗等原因无法采集骨髓时,可采集 PBSC;移植后造血功能恢复快,移植后感染、出血等并发症少,减少了抗生素和成分输血的 应用,降低了移植相关死亡率,縮短了住院时间,节减了费用;与骨髓相比,外周血中肿瘤细 胞混入的少。本专利技术将在外周血造血干细胞动员药物的研究和开发中发挥重要作用,应用 前景广阔。 下面结合具体实施例对本专利技术做进一步详细说明。 附图说明 图1为TAO1合成过程示意图 图2为TAOl能提高小鼠外周血中CD34+细胞含量的检测结果 图3为TAOl能提高小鼠外周血中WBC含量的检测结果 图4为TAOl能提高小鼠外周血中单个核所产生的CFU数,也能提高小鼠外周血中 单个核所产生的CFU-GM数的检测结果 图5为注射TAOl动员的外周血中单个核能提高照射致死剂量小鼠存活率的检测 结果具体实施例方式下述实施例中所用方法如无特别说明均为常规方法。 实施例1、TA01的合成 如图l所示流程,用本专利技术的方法合成TAOl。参考文献①梅光泉,e, 13', P 〃 _三氨基三乙基胺合本文档来自技高网
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【技术保护点】
一类饱和胺类化合物在制备外周血造血干细胞动员药物中的应用。

【技术特征摘要】
一类饱和胺类化合物在制备外周血造血干细胞动员药物中的应用。2. 根据权利要求1所述的应用,其特征在于所述饱和胺类化合物具有式I所示的分子式其中,& = H、 CHy或CH2CH3, R2 = H、 CH 或CH2CH3。3. 根据权利要求2所述的应用,其特征在于所述...

【专利技术属性】
技术研发人员:裴雪涛师伟李艳华任祥亮吕洋施双双陈琳南雪岳文
申请(专利权)人:中国人民解放军军事医学科学院野战输血研究所
类型:发明
国别省市:11[中国|北京]

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