【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于医药，涉及果糖的药用用途，具体涉及果糖在制备治疗反复移植失败药物的用途。
技术介绍
1、女性生殖健康问题是关乎国家、民族和谐和未来人口素质的重要问题，是国际生命科学研究的前沿领域，也是国家重大战略(“健康中国2030”和卫生与健康规划)重点支持的领域之一。近年来我国女性生殖健康问题日趋突出，具体体现在我国出生人口大幅下滑，生育率远低于全球平均水平。中国的不孕不育发生率从上世纪70年代的1％-3％，快速上升到10％左右，一些大城市不孕率更高达18％。世界卫生组织已经将不孕列为仅次于肿瘤和心脑血管病的第三大疾病。
2、辅助生殖技术(assisted reproductive technology，art)的快速发展使众多不孕症患者借助体外受精-胚胎移植(in vitro fertilization and embryo transfer，ivf-et)及其衍生技术获得了后代。然而，近20多年ivf-et的胚胎种植率上升空间仍旧有限，胚胎种植率较低仍是影响生殖技术发展的一大难题，其中有很大一部分妇女经历多次优质胚胎移植亦不能获得妊娠。然而，据估计约有10％的接受ivf治疗的患者会经历反复移植失败(recurrent implantation failure，rif)。目前国内外有关rif的定义尚无统一标准。大多数学者接受的rif定义是年龄40岁以下的女性在至少三个新鲜或冷冻周期内移植至少四个优质胚胎后，未能实现临床妊娠。除了结构和染色体异常(例如宫腔异常、输卵管积水和核型异常)，子宫蜕膜化不良被认为是不明原因
3、子宫内膜容受性是胚胎着床和妊娠维持的前体条件。子宫内膜容受性是指母体子宫内膜在特定时间内对胚胎植入的接受能力，这一时期被称为“着床窗口期”(window ofimplantation，woi)。在人类每个月经周期中，胚胎植入的成功率大约只有30％，而且约75％的不良妊娠结局被认为是胚胎的失败植入引起的。在着床窗口期，子宫内膜在激素、生物活性因子和免疫三方面互相协调共同引起子宫内膜发生一系列形态学和功能性的改变，促进其发生蜕膜化改变，即子宫内膜蜕膜化的过程，从而营造有利于囊胚着床的环境。
4、子宫内膜腔上皮极性的丧失是子宫内膜接受并允许植入的先决条件。细胞极性的丧失涉及子宫内膜腔上皮的形态和分子变化。这些顶端变化包括微绒毛、细胞表面标志物、细胞连接和细胞骨架分子的变化。为了促进侵袭，腔上皮通过减少管腔粘附物连接蛋白的表达来削弱侧上皮表面的相互作用，并干扰与基底层的粘附。总之，这些腔上皮的改变导致了“质膜转化”(plasma membrane transformation，pmt)，这对胚胎植入至关重要。根据这一观点，已有数据表明分泌中期pmt功能失调将会导致植入失败和不孕。腔上皮顶端的形态的变化主要是指形成胞饮突，它们是一类延伸超过微绒毛的大泡状突起，在分泌中期数量显著增多，而且表达一些促进囊胚粘附的特异性受体，胞饮突形态和数量的改变与不明原因不孕相关。腔上皮顶端的负性及糖基化蛋白层减少也可以改善其粘附性。在分泌中期减少的主要糖化亚基是muc-1，这是一种抗粘附蛋白，在小鼠胚胎植入后腔上皮表达特异性降低，在体外原代eec与人类囊胚附着模型中其表达也被下调。侧质膜的主要改变体现在几种侧接类型的变化。p介导的紧密连接(tight junction，tj)中发生连接链交联增加，导致细胞间的连接更加紧密，而且紧密连接的深度也增加了三倍，这些变化将导致管腔的细胞旁运动减少。总的来说，这些跨侧质膜的细胞连接的改变促进了胚泡发育、顶端扁平化和细胞个体化。然而，关于pmt调控的具体分子机制目前仍不明确。
5、子宫内膜容受性不良在中医妇科学中根据其症状可归属于“不孕”、“胎元不固”“滑胎”等范畴。《类经·藏象类》云：“女子之胞，子宫是也。亦以出纳精气而成胎孕者为奇”，“精满则子宫易于摄精，血足则子宫易于容物，皆有子之道也。”子宫为奇桓之腑，为纳精成胎之处，藏泻有度方可正常孕育。
6、葡萄糖是能量代谢对主要来源，对子宫内膜蜕膜化和胚胎发育至关重要。在蜕膜化过程中，葡萄糖主要通过warburg代谢，为esc增殖提供atp和乳酸。而且，最近有研究发现葡萄糖还可以作为信号分子直接与葡萄糖感受器nsun2结合抑制cgas/sting通路在肿瘤发生和免疫治疗抗性调节中发挥关键作用。一直以来都认为精浆中的果糖主要作用是给精子提供能量。而且精浆中的果糖浓度的改变主要是通过影响精子活性进而影响生育力。果糖是葡萄糖的同分异构体，果糖对子宫内膜蜕膜化的作用暂时还没有文献报道。果糖是否也和葡萄糖一样可以作为信号分子调节细胞生物学功能呢？细胞内是否存在果糖特异性受体呢？果糖是否对生育力重塑具有重要作用呢？这些问题还有待进一步研究。因此，本研究的主要目的是阐明反复移植失败患者子宫内膜细胞的异质性，探究果糖是否参与调控子宫内膜容受性，阐明果糖调节子宫内膜容受性的具体分子机制，挖掘干预rif患者子宫内膜容受性的新靶点，为临床提高ivf-et成功率提供潜在治疗策略。
7、基于现有技术，本申请的专利技术人拟通过实验研究评估果糖在治疗反复移植失败中的潜在价值，提供果糖治疗反复移植失败的药物中的用途，为反复移植失败患者的临床治疗提供新方法和新思路。
技术实现思路
1、本专利技术的目的是针对现有技术中的不足，提供果糖的药用用途，以及子宫内膜容受性的诊断试剂盒。
2、第一方面，本专利技术提供了果糖在制备治疗子宫内膜容受性不良药物中的应用。
3、作为一个优选例，果糖在制备治疗反复移植失败药物中的应用。
4、作为另一优选例，果糖促进子宫内膜容受性相关分子的表达水平及促进其极化和胞饮突的发育中的应用。
5、作为另一优选例，果糖在制备促进胚胎粘附和侵袭药物中的应用。
6、作为另一优选例，果糖在制备促进胚胎移植成功率，提高胚胎着床数药物中的应用。
7、第二方面，本专利技术提供了果糖浓度作为生物标志物在制备用于检测子宫内膜容受性的试剂中的应用。
8、作为一个优选例，果糖浓度作为生物标志物在制备用于检测反复移植失败的试剂中的应用。
9、第三方面，本专利技术提供了glut8或glut1表达量在制备用于检测反复移植失败的试剂中的应用。
10、具体而言，本专利技术经临床样本、体外实验和体内动物试验研究结果显示，glut8(glucose transporter-8，glut8)是影响rif患者生育力的关键葡萄糖转运体之一，子宫内膜上皮细胞通过glut8摄取果糖，果糖促进子宫内膜上皮细胞容受性相关分子的表达，果糖促进bewo细胞球对子宫内膜上皮细胞的粘附和侵袭，促进小鼠子宫内膜上皮细胞表面胞饮突形成，促进子宫内膜发育，提高胚胎移植的成功率。本专利技术公开了果糖的一种生物学作用，果糖通过glut8转运到细胞内后发本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.果糖在制备治疗子宫内膜容受性不良药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，果糖在制备治疗反复移植失败药物中的应用。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，果糖促进子宫内膜容受性相关分子的表达水平及促进其极化和胞饮突的发育中的应用。
4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，果糖在制备促进胚胎粘附和侵袭药物中的应用。
5.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，果糖在制备促进胚胎移植成功率，提高胚胎着床数药物中的应用。
6.果糖浓度作为生物标志物在制备用于检测子宫内膜容受性的试剂中的应用。
7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，果糖浓度作为生物标志物在制备用于检测反复移植失败的试剂中的应用。
8.GLUT8或GLUT1表达量在制备用于检测反复移植失败的试剂中的应用。
【技术特征摘要】
1.果糖在制备治疗子宫内膜容受性不良药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，果糖在制备治疗反复移植失败药物中的应用。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，果糖促进子宫内膜容受性相关分子的表达水平及促进其极化和胞饮突的发育中的应用。
4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，果糖在制备促进胚胎粘附和侵袭药物中的应用。
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【专利技术属性】
技术研发人员：李明清，赖真真，赵健元，耿浩然，
申请(专利权)人：中国福利会国际和平妇幼保健院，
类型：发明
国别省市：
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