【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及生物医用组织工程材料，特别是涉及一种肿瘤特异性治疗诊断纳米剂及其制备方法和应用。
技术介绍
1、精确的癌症治疗需要制定有效的策略，以促进精准的诊断和有效的治疗干预。然而，许多技术存在内在的局限性，导致结果令人不满意。荧光成像虽然具有高灵敏度，但受到有限组织穿透深度的阻碍。另一方面，光声(pa)成像具有很好的穿透深度和空间分辨率，但其灵敏度仍然相对较低。因此，荧光和pa成像的集成可以提供全面了解肿瘤的潜力。然而，由于两种成像模式与发色团的辐射和非辐射衰变途径相关，如何同时优化荧光和pa信号亮度则是当前面临的主要挑战。
2、在肿瘤治疗的背景下，常规的临床一线癌症治疗如手术、化疗和放疗通常面临严重副作用和肿瘤复发和转移的高风险而受到一定的限制。最近，癌症的治疗模式已经通过免疫疗法发生了革命性的变化，免疫疗法利用人体自身的免疫系统来对抗癌症。然而，免疫疗法的临床实施经常受到许多患者中观察到的低响应率的阻碍，这主要归因于免疫环境中“冷肿瘤”的存在。
3、越来越多的证据表明，在癌细胞中诱导免疫原性细胞死亡(icd)是一种有希望的策略，以增强肿瘤细胞的免疫原性，从而增强抗肿瘤免疫应答。在icd过程中，垂死的癌细胞产生大量的肿瘤相关抗原和损伤相关分子模式(damp)，其有效地启动免疫识别并促进细胞毒性t细胞向肿瘤的运输，从而将免疫学上的“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”。在各种癌症治疗方式中，光疗利用光换能器来产生用于光动力疗法(pdt)的活性氧(ros)和/或用于光热疗法(ptt)的热量，为癌症消融提供了一种有前
4、尽管具有很好的应用前景，目前光免疫疗法仍面临重大挑战。一方面，光免疫治疗的疗效往往受到肿瘤微环境(tme)复杂性的制约。例如，由于肿瘤的快速生长和肿瘤血管的异常，缺氧是许多恶性实体肿瘤的内在特征，因此不可避免地破坏了pdt的有效性，pdt通常需要氧气的存在以产生ros。同时，pdt治疗期间的氧气消耗和随后肿瘤血管系统的关闭也会加剧肿瘤缺氧，进一步降低了治疗功效。除了阻碍pdt的有效性之外，tme的缺氧性质通过各种机制，特别是肿瘤相关巨噬细胞(tam)的募集，导致免疫抑制。tam非常丰富，占实体瘤质量的约50％。在缺氧tme中，巨噬细胞主要分化为促肿瘤m2巨噬细胞，不仅能够促进肿瘤进展和侵袭，而且表达细胞因子和酶以抑制t细胞募集和活化，从而加强免疫抑制。由于缺氧是光免疫疗法发展的重要障碍，光免疫疗法与氧调节策略的整合不仅可以增强光疗的有效性，而且还可以将缺氧相关的m2表型转化为m1表型，从而增强必要的免疫应答。
5、光免疫治疗的另一个挑战是具有高生物相容性和ros产生或光热效应的光敏剂仍然非常罕见。在基于icd的癌症治疗中，icd的充分诱导是必不可少的。在众多的材料中，有机分子光敏剂具有结构明确、物理性能可调、生物相容性好等优点。然而，常见的有机染料，包括临床上使用的吲哚菁绿(icg)和亚甲基蓝(mb)，具有聚集引起的淬灭(acq)效应，其显著减少荧光发射并破坏光疗的有效性。赋予有机光传感器聚集诱导发射(aie)的属性则是一个很有前途的解决方案，以减轻acq问题。因此，迫切需要推动具有高效的pdt和ptt能力的高性能aie分子的开发，以高效诱导icd。除了icd以外，原位肿瘤成像功能的整合将进一步加强光免疫疗法的精确性。aie分子的工作机制依赖于对分子内运动受限(rim)，这使得能够对光物理能量转换过程进行精确控制。因此，当以更有效的方式限制分子运动时，则可以实现更高的亮度和增强的光疗效率。目前，用于构建aie纳米平台的主要方法涉及使用两亲性表面活性剂如二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-甲氧基聚乙二醇(dspe-peg)或pluronicf-127将疏水的aie分子包封在核内。虽然这种纳米沉淀方法很简单，但它不能严格限制分子运动，因为分子仍然松散地包含在纳米颗粒(nps)的核心中。这种nps形式的aie分子的亮度或pdt/ptt潜力通常不足。因此，正在进行的研究涉及开发更有效地限制分子运动的方法，目的是使aie分子的亮度和光疗功效最大化。
6、综上，如何提供一种光热效应和光动力效应优异、荧光成像和光声成像性能好的光热光动力免疫协同治疗能力的纳米催化剂是本领域技术人员亟需解决的问题。
技术实现思路
1、为了解决上述问题，本专利技术提供了一种肿瘤特异性治疗诊断纳米剂及其制备方法和应用，本专利技术将聚集诱导发射发光团(aiegens)掺入介孔普鲁士蓝(pb)纳米载体中来提高aiegens的治疗诊断能力，并进一步包封在m1巨噬细胞膜内，构建了肿瘤特异性治疗诊断纳米剂，用于晚期癌症免疫治疗。这项工作将为开发高效和多方面的光免疫治疗方案提供有价值的见解。
2、为了实现上述目的，本专利技术提供如下技术方案：
3、本专利技术提供了一种肿瘤特异性治疗诊断纳米剂，将聚集诱导发光分子掺入介孔普鲁士蓝中，再包封在m1巨噬细胞膜内，得到肿瘤特异性治疗诊断纳米剂。
4、优选的，所述聚集诱导发光分子包括4,7-双(3-己基-5-(4-(1,2,2-三苯基乙烯基)苯基)噻吩-2-基)苯并[1,2-c:4,5c']双[1,2,5]噻二唑和/或4,7-双(5-(4-(2-(4-(二甲基氨基)苯基)-1,2-二苯基乙烯基)苯基)-3-己基噻吩-2-基)苯并[1,2-c:4,5-c']双[1,2,5]噻二唑。
5、优选的，所述4,7-双(3-己基-5-(4-(1,2,2-三苯基乙烯基)苯基)噻吩-2-基)苯并[1,2-c:4,5c']双[1,2,5]噻二唑的制备方法，包括以下步骤：
6、a、在氩气气氛下，将4,7-二(3-己基噻吩-2-基)苯并[1,2-c：4,5-c']二[1,2,5]噻二唑与二甲基甲酰胺、n-溴代琥珀酰亚胺混合、搅拌，得到搅拌物；
7、b、将得到的搅拌物经ch2cl2萃取、干燥和纯化，得到4,7-双(5-溴-3-己基噻吩-2-基)苯并[1,2-c：4,5-c']双[1,2,5]噻二唑；
8、c、将得到的4,7-双(5-溴-3-己基噻吩-2-基)苯并[1,2-c：4,5-c']双[1,2,5]噻二唑与三丁基(4-(1,2,2-三苯基乙烯基)苯基)锡烷、pd(pph 3)4、四氢呋喃混合，加热回流并搅拌，得到混合物；
9、d、将得到的混合物经ch2cl2萃取、干燥和纯化，得到4,7-双(3-己基-5-(4-(1,2,2-三苯基乙烯基)苯基)噻吩-2-基)苯并[1,2-c:4,5c']双[1,2,5]噻二唑。
10、优选的，所述步骤a中4,7-二(3-己基噻吩-2-基)苯并[1,2-c：4,5-c']二[1,2,5]噻二唑的质量与二甲基甲酰胺的本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种肿瘤特异性治疗诊断纳米剂，其特征在于，将聚集诱导发光分子掺入介孔普鲁士蓝中，再包封在M1巨噬细胞膜内，得到肿瘤特异性治疗诊断纳米剂。
2.根据权利要求1所述的肿瘤特异性治疗诊断纳米剂，其特征在于，所述聚集诱导发光分子包括4,7-双(3-己基-5-(4-(1,2,2-三苯基乙烯基)苯基)噻吩-2-基)苯并[1,2-c:4,5c']双[1,2,5]噻二唑和/或4,7-双(5-(4-(2-(4-(二甲基氨基)苯基)-1,2-二苯基乙烯基)苯基)-3-己基噻吩-2-基)苯并[1,2-c:4,5-c']双[1,2,5]噻二唑。
3.根据权利要求2所述的肿瘤特异性治疗诊断纳米剂，其特征在于，所述4,7-双(3-己基-5-(4-(1,2,2-三苯基乙烯基)苯基)噻吩-2-基)苯并[1,2-c:4,5c']双[1,2,5]噻二唑的制备方法，包括以下步骤：
4.根据权利要求3所述的肿瘤特异性治疗诊断纳米剂，其特征在于，所述步骤A中4,7-二(3-己基噻吩-2-基)苯并[1,2-c：4,5-c']二[1,2,5]噻二唑的质量与二甲基甲酰胺的体积、N-溴代琥
5.根据权利要求3所述的肿瘤特异性治疗诊断纳米剂，其特征在于，所述4,7-双(5-(4-(2-(4-(二甲基氨基)苯基)-1,2-二苯基乙烯基)苯基)-3-己基噻吩-2-基)苯并[1,2-c:4,5-c']双[1,2,5]噻二唑的制备方法，包括以下步骤：
6.根据权利要求5所述的肿瘤特异性治疗诊断纳米剂，其特征在于，所述4,7-双(5-(4-(2-(4-(二甲基氨基)苯基)-1,2-二苯基乙烯基)苯基)-3-己基噻吩-2-基)苯并[c][1,2,5]噻二唑-5,6-二胺的摩尔与无水吡啶的体积、N-亚硫酰基苯胺的摩尔、Me3SiCl的摩尔比为0.048mmol:5ml:0.096mmol:0.144mmol。
7.一种权利要求1～6任一项所述的肿瘤特异性治疗诊断纳米剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1)混合物中介孔普鲁士蓝的浓度为1mg/ml，聚集诱导发光分子的浓度为1mg/ml；
9.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述步骤2)M1巨噬细胞膜以M1巨噬细胞膜溶液形式与沉淀混合，所述M1巨噬细胞膜溶液的浓度为1mg/ml；
10.权利要求1～6任一项所述的肿瘤特异性治疗诊断纳米剂在制备诊断和/或治疗肿瘤药物中的应用。
...【技术特征摘要】
1.一种肿瘤特异性治疗诊断纳米剂，其特征在于，将聚集诱导发光分子掺入介孔普鲁士蓝中，再包封在m1巨噬细胞膜内，得到肿瘤特异性治疗诊断纳米剂。
2.根据权利要求1所述的肿瘤特异性治疗诊断纳米剂，其特征在于，所述聚集诱导发光分子包括4,7-双(3-己基-5-(4-(1,2,2-三苯基乙烯基)苯基)噻吩-2-基)苯并[1,2-c:4,5c']双[1,2,5]噻二唑和/或4,7-双(5-(4-(2-(4-(二甲基氨基)苯基)-1,2-二苯基乙烯基)苯基)-3-己基噻吩-2-基)苯并[1,2-c:4,5-c']双[1,2,5]噻二唑。
3.根据权利要求2所述的肿瘤特异性治疗诊断纳米剂，其特征在于，所述4,7-双(3-己基-5-(4-(1,2,2-三苯基乙烯基)苯基)噻吩-2-基)苯并[1,2-c:4,5c']双[1,2,5]噻二唑的制备方法，包括以下步骤：
4.根据权利要求3所述的肿瘤特异性治疗诊断纳米剂，其特征在于，所述步骤a中4,7-二(3-己基噻吩-2-基)苯并[1,2-c：4,5-c']二[1,2,5]噻二唑的质量与二甲基甲酰胺的体积、n-溴代琥珀酰亚胺的质量比为0.2g:10ml:0.28g；
5.根据权利要求3所述的肿瘤特异性治疗诊断纳米剂，其...
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。