【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于有机化合物合成，具体涉及一种可见光诱导一锅法三组分n-烷基非天然氨基酸及其衍生物的合成方法。
技术介绍
1、氨基酸是构成蛋白质的基本结构单元，是一切生命活动的物质基础。此外，氨基酸在食品、药品、化妆品、化学等领域具有十分重要的作用。但是天然氨基酸仅有20种，这极大地限制了氨基酸在各个领域中的应用。非天然氨基酸是指在自然界中原本不存在的一类氨基酸，可由人工或人工诱导合成。非天然氨基酸可以弥补天然氨基酸在结构及数量上的不足，扩展氨基酸在医药、化妆品等领域中的运用。例如，非天然氨基酸及其衍生物可以用于药物、天然产物和生物活性分子的后期修饰(p.g.isenegger,b.g.davis,j.am.chem.soc.2019,141,8005–8013；o.boutureira,g.j.l.bernardes,chem.rev.2015,115,2174–2195；k.maruyama,m.kanai,chem.lett.2019,48,1421–1432)。此外，在天然产物以及多肽结构中引入非天然氨基酸可以有效改善天然产物以及多肽的药代动力学特性，提高天然产物以及多肽的成药性(s.b.gunnoo,a.madder,chembiochem 2016,17,529–553；p.servatius,l.junk,u.kazmaier,synlett 2019,30,1289–1302)。2013年，多肽与蛋白药物的市场份估值额超过400亿美元且占比高达10％，且呈现出逐年增长的趋势(craikd.j.,fairlie d.p
2、甘氨酸是结构最简单的α-氨基酸，其衍生物常被用来合成其它非天然α-氨基酸骨架。目前研究最多的是以n-芳基甘氨酸酯为原料，在一定的条件下对其进行修饰实现n-芳基甘氨酸酯的α烷基化反应(z.-h.wang,p.-s.gao,t.-s.mei,j.am.chem.soc.2021,143,15599-15605；c.wang,m.guo,z.xu,angew.chem.int.ed.2018,57,15841–15846；c.che,y.-n.li,c.-j.wang,angew.chem.int.ed.2021,60,4698-4704.)。我们发现目前基于这种方法制备的非天然α-氨基酸骨架都是n-芳基取代的非天然α-氨基酸，而相应的n-烷基取代的非天然α-氨基酸的合成却鲜有报道。相比于n-芳基非天然氨基酸，n-烷基非天然α-氨基酸及其衍生物在各个领域的应用性更强。例如，2020年零售额前200名的小分子药物中n-烷基非天然氨基酸及其衍生物的占比高达10％。如下所示为含有n-烷基非天然α-氨基酸骨架的代表性小分子药物。
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4、因此，结构多样的非天然氨基酸及其衍生物，尤其是n-烷基非天然氨基酸的合成一直以来都是有机合成领域的核心问题。我们课题组最近开发了一种以烷基溴作为烷基化试剂实现n-芳基甘氨酸酯的α烷基化反应(中国专利202310791881.2)。但是将n上取代基转化为烷基时，反应并不能发生。因此，通过这类方法很难来制备n-烷基非天然氨基酸及其衍生物。基于n-烷基非天然氨基酸的重要性及现有研究的局限性，我们开发了本专利报道的一锅法三组分自由基反应实现了结构多样的n-烷基非天然氨基酸的高效制备。
技术实现思路
1、针对现有技术的不足，本专利技术提供一种可见光诱导的一锅法三组分n-烷基非天然氨基酸及其衍生物的合成方法。该方法使用一锅法将种类丰富、廉价易得的烷基胺、乙醛酸乙酯、烷基溴，在温和的反应条件下转化为一系列n-烷基非天然氨基酸及其衍生物，具有高度的步骤经济性，且产品收率较理想。同时，该方法还具有操作简单、条件温和等优点。此外，该方法还选择含有复杂天然分子的烷基胺或烷基溴，实现了活性分子的后期修饰，为药物的研发提供充足的分子储备。
2、为了实现本专利技术目的，所采用的技术方案如下：一种可见光诱导的一锅法三组分n-烷基非天然氨基酸及其衍生物的合成方法，包括如下步骤：在钯催化剂、配体(还原剂)三苯基膦、碱性物质和溶剂存在的条件下，在波长为450～460nm的可见光照射下将通式(1)所示的烷基胺、通式(2)所示的乙醛酸酯、通式(3)所示的溴代烷烃反应，得到通式(4)所示的n-烷基非天然氨基酸衍生物；
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4、其中，r1为正丁基、正己基、异丙基、环戊基、环己基、环庚基、氧杂环己基、吗啉基、3-苯基丙基、2-苯基乙基、或天然产物分子片段脱氢松香胺中的任意一种；
5、r2为环己基、正癸基、6-氯己基、6-酯基己基、2-丁基、环丁基、氮杂环丁基、环戊基、氧杂环己基、异丙基、叔丁基或天然产物分子片段金刚烷(例如)、吉非罗齐中的任意一种；
6、选择含有烷基伯胺或烷基溴的复杂天然分子，可以制备出含氨基酸片段的药物活性分子。这为药物活性分子的后期修饰开辟新的合成路径。
7、所述钯催化剂为醋酸钯(pd(oac)2)、氯化钯(pdcl2)、双(二亚苄基丙酮)钯(pd2(dba)3)、三氟乙酸钯(pd(tfa)2)、新戊酸钯(pd(opiv)2)、双[1,2-双(二苯基膦)乙烷]钯((dppe)2pd)、二(三苯基膦)氯化钯((pph3)2pdcl2)、三苯基膦醋酸钯((pph3)pd(oac)2)、双(二苯基膦苯基醚)二氯化钯((dpephos)pdcl2)，其中优选醋酸钯；
8、所述碱性物质为碳酸铯、碳酸钾、磷酸钾、氢氧化钾、乙酸钠、碳酸银、2,4,6-三甲基吡啶或三乙胺，其中优选碳酸铯；
9、所述溶剂为苯、1,4-二氧六环、氯苯、甲苯、三氟甲苯或乙腈，其中优选苯。
10、优选地，所述乙醛酸乙酯与烷基胺的物质的量之比为1.5～2.0；钯催化剂与烷基胺的物质的量之比为1～1.5:10；所述烷基溴代物与烷基胺的物质的量之比为1.5～3.0(更优选1.5～2.0)；所述配体与烷基胺的物质的量之比为1.0～1.5:1(更优选1.2～1.5:1)；
11、所述碱性物质与烷基胺的物质的量之比为1.5～2.0:1。
12、进一步的，n-烷基非天然氨基酸及其衍生物为以下几种中的任意一种：
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14、与现有技术相比，本专利技术取得了如下有益效果：(1)本专利技术利用一锅法三组分反应大大提高反应的步骤经济性；(2)本专利技术以烷基胺、乙醛酸乙酯以及烷基溴的三组分自由基反应制备了一系列n-烷基非天然氨基酸及其衍生物，大大扩展了非天然氨基酸及其衍生物的底物范围；(3)本专利技术使用摩尔量更少的烷基溴作为烷基化试剂，提高了反应的经济性和效率(4)本专利技术在可见光的诱导下实现了n-烷基非天然氨基酸及其衍生物的制备，反应原料廉价易得，实验操作简单，反应条件温和，产物官能团兼容性好；(5)本专利技术方法使用含有天然产物或药物活性分子的烷基胺或烷基溴可以实现复杂分子的本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种可见光诱导的一锅法三组分N-烷基非天然氨基酸及其衍生物的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：氮气或惰性气体氛围下，在含有Pd催化剂、配体(还原剂)三苯基膦、碱性物质和溶剂的体系中，在波长为450～460nm的可见光照射下将通式(1)所示的烷基胺、通式(2)所示的乙醛酸酯、通式(3)所示的溴代烷烃充分反应，得到通式(4)所示的N-烷基非天然氨基酸衍生物；
2.根据权利要求1所述的可见光诱导的一锅法三组分N-烷基非天然氨基酸及其衍生物的合成方法，其特征在于：烷基溴代物与烷基胺的物质的量之比为1.5～2.0。
3.根据权利要求1所述的可见光诱导的一锅法三组分N-烷基非天然氨基酸及其衍生物的合成方法，其特征在于：R1为正丁基、环戊基、环庚基、氧杂环己基、2-苯基乙基或中的任意一种；
4.根据权利要求1所述的可见光诱导的一锅法三组分N-烷基非天然氨基酸及其衍生物的合成方法，其特征在于：所述充分反应条件包括：反应温度为室温时，控制反应时间至少12小时。
5.根据权利要求1所述的可见光诱导的一锅法三组分N-烷基非天然氨基酸及其衍生物的合成
6.根据权利要求1所述的可见光诱导的一锅法三组分N-烷基非天然氨基酸及其衍生物的合成方法，其特征在于：N-烷基非天然氨基酸及其衍生物为以下几种中的任意一种：
...【技术特征摘要】
1.一种可见光诱导的一锅法三组分n-烷基非天然氨基酸及其衍生物的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：氮气或惰性气体氛围下，在含有pd催化剂、配体(还原剂)三苯基膦、碱性物质和溶剂的体系中，在波长为450～460nm的可见光照射下将通式(1)所示的烷基胺、通式(2)所示的乙醛酸酯、通式(3)所示的溴代烷烃充分反应，得到通式(4)所示的n-烷基非天然氨基酸衍生物；
2.根据权利要求1所述的可见光诱导的一锅法三组分n-烷基非天然氨基酸及其衍生物的合成方法，其特征在于：烷基溴代物与烷基胺的物质的量之比为1.5～2.0。
3.根据权利要求1所述的可见光诱导的一锅法三组分n-烷基非天然氨基酸及其衍生物的合成...
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