【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于医药领域，具体涉及新的化合物及其制备方法和其应用，所述新的化合物为4-(二羟乙酰-l-丝氨酸)-戈舍瑞林。
技术介绍
1、戈舍瑞林(goserelin)是一种合成的、促黄体生成素释放激素的类似物，长期使用可抑制垂体的促黄体生成激素的分泌，从而引起男性血清睾酮和女性血清雌二醇的下降，停药后可逆。男性患者在第一次用药后21天左右，睾酮浓度可降低到去势后的水平，在每28天用药1次的治疗过程中，睾酮浓度一直保持在去势后的浓度范围内、这种睾酮抑制作用可使大多数的前列腺肿瘤消退，症状改善。女性患者在初次用药后21天左右，血清雌二醇浓度受到抑制，并在以后每28天的治疗中维持在绝经后水平。这种抑制与激素依赖性的乳腺癌、子宫内膜异位症相关。
2、目前，上市的戈舍瑞林长效注射剂剂型为一种长效的植入剂，作用时间可维持一个月或三个月。戈舍瑞林的长效注射剂血药浓度较为平稳，但植入剂注射需要特殊的设备，以及专业的人员进行给药。其次，植入剂对患者的创伤较大，所以顺应性较差。因此，开发戈舍瑞林长效微球制剂等改良长效注射剂是很有必要的，现已有相关国内产品研究及申报。
3、戈舍瑞林长效制剂虽临床使用多年，但仍常见各种副反应，如皮疹、偶见注射部位轻度淤血；男性患者可有潮红、性欲下降、乳房肿胀及触痛、骨骼疼痛暂时性加重、尿道梗阻、脊髓压缩等反应；女性患者有潮红、多汗、性欲下降、头痛、抑郁、阴道干燥、出血、乳房大小变化；子宫内膜异位症者用药后可出现不可逆的闭经。
4、药品在临床使用中产生的不良反应除了与药品本身的药理活性
5、戈舍瑞林长效注射剂常常会采用聚丙交酯/乙交酯(poly lactide-co-glycolide，plga)作为长效释放辅料，plga已经药监部门批准为可用于人体的药物输送系统载体材料，被广泛用于缓释长效注射剂的研究中。戈舍瑞林在制备长效制剂及其长期存储期间，对于戈舍瑞林在添加辅料后及其存储期间相关杂质产生的研究缺乏，临床使用相关产品急需对杂质成分研究发现。
技术实现思路
1、本专利技术的目的在于提供新的化合物及其制备方法和用途。具体涉及新的化合物为4-(二羟乙酰-l-丝氨酸)-戈舍瑞林。
2、本专利技术提供的具体化合物如下：化合物为4-(二羟乙酰-l-丝氨酸)-戈舍瑞林，产品序列：h-glp-his-trp-ser(glycolyl-glycolyl)-tyr-d-ser(tbu)-leu-arg-pro-azagly-nh2，具有如下结构式：
3、
4、所述化合物可以采用以下方法制备：
5、步骤1：称取戈舍瑞林中加乙交酯，加dmf溶剂，室温下反应。
6、步骤2：将步骤1反应液经制备型高效液相色谱分离，以磷酸水溶液-乙腈为流动相，乙腈比例20％～40％梯度洗脱，收集特定保留时间的色谱峰，保留相关洗脱液。
7、步骤3：取反相硅胶用甲醇混匀，搅拌，匀浆装柱，用纯化水置换出甲醇，将步骤2获得洗脱液用蠕动泵加入反相硅胶色谱柱，调节蠕动泵转速，待步骤2获得的洗脱液全部通过色谱柱后，关闭蠕动泵。打开蠕动泵，以甲醇洗脱色谱柱，收集全部通过色谱柱的甲醇液。旋转蒸发获得液体。
8、步骤4：将步骤3得到的液体进行冷冻干燥，获得白色固体粉末。
9、上述方法中步骤2所述制备型高效液相色谱，相关色谱条件为；色谱柱：phenomenex，luna 5μm，250×21.20mm，s/n：443257-2，流速20ml/min，检测波长220nm。
10、上述方法中步骤2所述磷酸水溶液-乙腈流动相是以0.5％磷酸水溶液-乙腈为流动相。
11、上述方法中步骤2所述收集特定保留时间是指保留时间为14.03min。
12、上述方法中步骤3所述调节蠕动泵转速，即控制色谱柱液体流出速度为1200ml/h
13、上述方法中步骤3所述旋转蒸发，其条件为温度26～28℃，真空度≤0.6mpa。
14、所述缩写对应的中文名称，dmf：n,n-二甲基甲酰胺。
15、本专利技术所述化合物在戈舍瑞林长效制剂的杂质检测中作为对照品的应用。
16、本专利技术提供一种用于测定戈舍瑞林长效制剂杂质含量的方法，采用液相色谱法分析法，方法采用所述的化合物作为对照品。
17、所述测定戈舍瑞林长效制剂杂质含量的方法，方法将所述化合物溶解在溶液中制备为对照品溶液，将戈舍瑞林长效制剂溶解在溶液中制备为供试品溶液，采用液相色谱法分析，获得对照品溶液、供试品溶液的液相色谱图，对比对照品溶液、供试品溶液的液相色谱图中的出峰时间，确定供试品溶液含有所述的化合物，按外标法测定出戈舍瑞林长效制剂中所述化合物的重量百分比。
18、本专利技术的化合物用hplc或uplc测定时，该化合物纯度为至少80％，优选纯度为至少90％，更优选纯度为至少95％，最优选纯度为至少99％。
19、本专利技术同时提供一种戈舍瑞林植入剂或微球制剂以及其他长效制剂，所述戈舍瑞林植入剂或微球制剂以及其他长效制剂中含有重量百分比少于1％所述化合物。
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1.一种具有式Ⅰ结构式的化合物：
2.权利要求1所述化合物的制备方法，其特征在于所述方法步骤如下：
3.根据权利要求2所述化合物制备方法，其特征为所述步骤2所述制备型高效液相色谱，相关色谱条件为；色谱柱：phenomenex，luna 5μm，250×21.20mm，S/N：443257-2，流速20ml/min，检测波长220nm。
4.根据权利要求2所述化合物制备方法，其特征为所述磷酸水溶液-乙腈流动相是以0.5％磷酸水溶液-乙腈为流动相。
5.根据权利要求2所述化合物制备方法，其特征为所述收集特定保留时间是指保留时间为14.03min。
6.根据权利要求2所述化合物制备方法，其特征为所述调节蠕动泵转速，即控制色谱柱液体流出速度为1200ml/h；优选所述旋转蒸发，其条件为温度26～28℃，真空度≤0.6Mpa。
7.权利要求1-6任一所述化合物在戈舍瑞林长效制剂的杂质检测中作为对照品的应用。
8.一种用于测定戈舍瑞林长效制剂杂质含量的方法，方法采用液相色谱法分析，其特征在于方法采用权利要求1
9.权利要求8所述的方法，其特征在于将权利要求1-6任一所述化合物溶解在溶液中制备为对照品溶液，将戈舍瑞林长效制剂溶解在溶液中制备为供试品溶液，采用液相色谱法分析，获得对照品溶液、供试品溶液的液相色谱图，对比对照品溶液、供试品溶液的液相色谱图中的出峰时间，确定供试品溶液含有权利要求1-6任一所述的化合物，按外标法测定出戈舍瑞林长效制剂中权利要求1-6任一所述化合物的重量百分比。
10.一种戈舍瑞林长效制剂，其特征在于所述戈舍瑞林长效制剂中含有重量百分比少于1％权利要求1-6任一所述化合物。
...【技术特征摘要】
1.一种具有式ⅰ结构式的化合物：
2.权利要求1所述化合物的制备方法，其特征在于所述方法步骤如下：
3.根据权利要求2所述化合物制备方法，其特征为所述步骤2所述制备型高效液相色谱，相关色谱条件为；色谱柱：phenomenex，luna 5μm，250×21.20mm，s/n：443257-2，流速20ml/min，检测波长220nm。
4.根据权利要求2所述化合物制备方法，其特征为所述磷酸水溶液-乙腈流动相是以0.5％磷酸水溶液-乙腈为流动相。
5.根据权利要求2所述化合物制备方法，其特征为所述收集特定保留时间是指保留时间为14.03min。
6.根据权利要求2所述化合物制备方法，其特征为所述调节蠕动泵转速，即控制色谱柱液体流出速度为1200ml/h；优选所述旋转蒸发，其条件为温度26～28℃，真空度≤0...
【专利技术属性】
技术研发人员：付婷婷，白景，贺晓艳，薛英，
申请(专利权)人：山东绿叶制药有限公司，
类型：发明
国别省市：
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