【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及医药领域，特别是涉及光动力响应释药肿瘤介入治疗的栓塞剂及制备方法和应用。
技术介绍
1、肝癌经皮肝动脉介入治疗(transcatheter arterial chemoembolization，tace)是国际上公认的中晚期肝癌的首选治疗方式之一，tace是经股动脉插管，选择性插入肝癌供血动脉，进行栓塞及灌注化疗药物，栓塞主要的肿瘤血管，以阻断肿瘤血供，使肿瘤缺血坏死，并灌注化疗药物以杀死肿瘤细胞。肿瘤的生长有赖于肿瘤新生血管的形成，tace作为临床治疗肝癌的重要方法，主要通过栓塞肿瘤的供血动脉，阻断肿瘤的血供，导致肿瘤缺血、缺氧，达到抑制肿瘤生长、促使肿瘤细胞坏死、凋亡的目的。由于肝癌的血液供应95％～99％来自肝动脉，正常肝组织的血供25％～30％来自肝动脉，而70％～75％来自门静脉，栓塞肝动脉可有效阻断肿瘤的血供，使其缩小坏死，而对肝组织血管影响较小；经动脉注入化疗药物可提高肿瘤局部的药物浓度，在提高治疗效果的同时减轻药物对全身的毒副作用。动脉栓塞疗法中应用较为广泛的栓塞剂有碘化油乳剂、明胶海绵、pva(聚乙烯醇)颗粒、药物微球等。
2、但是目前的常规tace的化疗栓塞剂仍存在一些局限性，导致tace的治疗效果还有进一步提升的空间。例如高浓度的化疗药物经过肝脏以及栓塞后造成的缺血缺氧容易导致正常肝细胞的大量坏死，较大的肝癌病灶难以被完全栓塞，乏血供及分化较差的肝癌并不能通过单纯的栓塞化疗达到满意的坏死效果，以及乏氧后肝癌细胞容易增加表达vegf等血管生成因子造成肿瘤复发等。
3、基于
技术实现思路
1、针对上述问题，本专利技术提供一种光动力响应释药肿瘤介入治疗的栓塞剂，该栓塞剂利用黄原胶优越的非牛顿流体力学的特征，可以实现在高剪切力的情况下，使得锰多巴胺纳米粒子均匀混合，并保持较高的悬浮稳定性；在低剪切力下，黏度增高以发挥栓塞血管的能力。同时，载药锰多巴胺纳米粒子在混入黄原胶之后，能够继续保持近红外光响应性升温的特点，进行药物的可控响应性地释放，并且能够给进一步提高黄原胶的黏度，增强其在血管中的栓塞作用。
2、为了达到上述目的，本专利技术提供一种光动力响应释药肿瘤介入治疗的栓塞剂，该栓塞剂包括锰多巴胺纳米粒子、黄原胶，所述锰多巴胺纳米粒子装载于所述黄原胶，所述锰多巴胺纳米粒子表面附着有修饰外壳。
3、聚多巴胺(polydopamine，pda)是多巴胺单体在碱性条件下自发发生氧化自聚形成的纳米粒，聚多巴胺因具有许多优良特性，在生物医药领域是研究热点，成为一种新型药物载体材料用于纳米药物递药系统。聚多巴胺是天然黑色素的合成类似物，具有良好的粘附性，易于吸附在固体材料表面。其作为仿生物质，拥有优良的生物相容性，对于机体的毒性较小，聚多巴胺纳米粒具有良好的载药能力，其广泛运用于肿瘤的光热治疗中。本专利技术人前期研究中，发现锰多巴胺(mpda)载体可以在低浓度、短时间光照条件下达到较高温度，且其光热效应显著优于聚多巴胺载体，载药锰多巴胺纳米粒子，通过高渗透长滞留(epr)效应实现肿瘤部位的蓄积。而在进一步研究中，本专利技术人发现黄原胶作为一种理想的天然可生物降解的可控药物递送载体，由于其独特的非牛顿稳定性和乳液稳定性，可应用于我们的系统中作为栓塞剂。因此，本专利技术人提出上述栓塞剂，利用黄原胶优越的非牛顿流体力学的特征，可以实现在高剪切力的情况下，使得锰多巴胺纳米粒子均匀混合，并保持较高的悬浮稳定性；在低剪切力下，黏度增高以发挥栓塞血管的能力。同时，锰多巴胺纳米粒子在混入黄原胶之后(mpm-gel)，能够继续保持近红外光响应性升温的特点，进行药物的可控响应性地释放，并且能够给进一步提高黄原胶的黏度，增强其在血管中的栓塞作用。
4、在其中一个实施例中，外壳修饰的锰多巴胺纳米粒子与所述黄原胶的质量比为(25-29)：1；所述锰多巴胺纳米粒子由盐酸多巴胺和锰离子进行络合反应得到。
5、在其中一个实施例中，所述锰多巴胺纳米粒子与所述黄原胶的质量比为27.2：1。
6、在其中一个实施例中，所述修饰外壳包括薄荷醇，所述锰多巴胺纳米粒子与所述薄荷醇的质量比为3：(20-30)。
7、薄荷醇具有影响表皮结构、使表皮变得疏松的作用，赋予具有载药锰多巴胺纳米粒子打破肿瘤组织紧密结构的能力，为抗肿瘤药物提供了渗透进肿瘤组织内部的通道；同时，薄荷醇在锰多巴胺载体表面形成一层修饰外壳，在正常生理条件下可以保护锰多巴胺载体中的抗肿瘤药物不泄露，而在光热刺激诱导下，薄荷醇(menthol)会发生液-气转化，使锰多巴胺载体响应释放抗肿瘤药物。
8、本专利技术还提供了所述栓塞剂的制备方法，包括以下步骤：
9、制备锰多巴胺纳米粒子：由盐酸多巴胺和锰离子进行络合反应，得到锰多巴胺纳米粒子；
10、形成修饰外壳：溶解薄荷醇，得到薄荷醇溶液，将锰多巴胺纳米粒子与薄荷醇溶液混合，搅拌，离心，得到外壳修饰的锰多巴胺纳米粒子；
11、混合黄原胶：溶解黄原胶，与助剂混合，搅拌，透析，冷冻干燥，与外壳修饰的锰多巴胺纳米粒子混合，得到栓塞剂。
12、在其中一个实施例中，所述制备锰多巴胺纳米粒子步骤包括以下：向泊洛沙姆和1，3，5-三甲苯的溶液中加入三(羧甲基)氨基甲烷、盐酸多巴胺和氯化锰，搅拌，离心洗涤，得到锰多巴胺纳米粒子。
13、在其中一个实施例中，所述泊洛沙姆、1，3，5-三甲苯、三(羧甲基)氨基甲烷、盐酸多巴胺和氯化锰的用量比为(340-380)：(340-380)：(80-100)：(50-70)：(0.5-0.9)；搅拌的时间为20-30h。
14、在其中一个实施例中，所述泊洛沙姆、1，3，5-三甲苯、三(羧甲基)氨基甲烷、盐酸多巴胺和氯化锰的用量比为360：360：90：60：0.75。
15、在其中一个实施例中，所述离心洗涤的洗涤剂包括乙醇、丙酮，转速为13000-15000rpm，时间为是15-20min。
16、在其中一个实施例中，所述离心洗涤的洗涤剂中，乙醇和丙酮的体积比为(3-4)：1。
17、在其中一个实施例中，所述形成修饰外壳步骤中，所述锰多巴胺纳米粒子与所述薄荷醇的质量比为3：(20-30)，搅拌的时间为12-15h。
18、在其中一个实施例中，所述锰多巴胺纳米粒子与所述薄荷醇的质量比为3：25。
19、在其中一个实施例中，所述混合黄原胶步骤中，所述助剂包括naio4和乙二醇，所述naio4与所述乙二醇的摩尔比为1：(0.2-0.5)；
20、所述黄原胶与所述外壳修饰的锰多巴胺纳米粒子的质量比为(25-29)：1。
21、上述naio4为高碘酸钠，为水凝胶吸水剂，加入乙二醇是为了提高生物相容性。
22、在其中一个实施例中，所述混合黄原胶步骤包括：以水溶解黄原胶，加入naio4，搅拌8-10h，加入本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种光动力响应释药肿瘤介入治疗的栓塞剂，其特征在于，该栓塞剂包括锰多巴胺纳米粒子、黄原胶，所述锰多巴胺纳米粒子装载于所述黄原胶，所述锰多巴胺纳米粒子表面附着有修饰外壳。
2.根据权利要求1所述的栓塞剂，其特征在于，外壳修饰的锰多巴胺纳米粒子与所述黄原胶的质量比为(25-29)：1；所述锰多巴胺纳米粒子由盐酸多巴胺和锰离子进行络合反应得到。
3.根据权利要求1所述的栓塞剂，其特征在于，所述修饰外壳包括薄荷醇，所述锰多巴胺纳米粒子与所述薄荷醇的质量比为3：(20-30)。
4.权利要求1-3中任一项所述栓塞剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述制备锰多巴胺纳米粒子步骤包括以下：向泊洛沙姆和1，3，5-三甲苯的溶液中加入三(羧甲基)氨基甲烷、盐酸多巴胺和氯化锰，搅拌，离心洗涤，得到锰多巴胺纳米粒子。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述泊洛沙姆、1，3，5-三甲苯、三(羧甲基)氨基甲烷、盐酸多巴胺和氯化锰的用量比为(340-380)：(340-380)：(
7.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述形成修饰外壳步骤中，所述锰多巴胺纳米粒子与所述薄荷醇的质量比为3：(20-30)，搅拌的时间为12-15h。
8.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述混合黄原胶步骤中，所述助剂包括NaIO4和乙二醇，所述NaIO4与所述乙二醇的摩尔比为1：(0.2-0.5)；
9.一种抗肿瘤药物，其特征在于，包括药物和权利要求1-3中任一项所述的栓塞剂，所述药物装载于所述栓塞剂，所述药物与所述栓塞剂的质量比为(0.4-0.55)：100。
10.权利要求9所述抗肿瘤药物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
...【技术特征摘要】
1.一种光动力响应释药肿瘤介入治疗的栓塞剂，其特征在于，该栓塞剂包括锰多巴胺纳米粒子、黄原胶，所述锰多巴胺纳米粒子装载于所述黄原胶，所述锰多巴胺纳米粒子表面附着有修饰外壳。
2.根据权利要求1所述的栓塞剂，其特征在于，外壳修饰的锰多巴胺纳米粒子与所述黄原胶的质量比为(25-29)：1；所述锰多巴胺纳米粒子由盐酸多巴胺和锰离子进行络合反应得到。
3.根据权利要求1所述的栓塞剂，其特征在于，所述修饰外壳包括薄荷醇，所述锰多巴胺纳米粒子与所述薄荷醇的质量比为3：(20-30)。
4.权利要求1-3中任一项所述栓塞剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述制备锰多巴胺纳米粒子步骤包括以下：向泊洛沙姆和1，3，5-三甲苯的溶液中加入三(羧甲基)氨基甲烷、盐酸多巴胺和氯化锰，搅拌，离心洗涤，得到锰多巴胺纳米粒子。
6.根据权利要求5...
【专利技术属性】
技术研发人员：唐雨豪，权小龙，于梦，彭振维，
申请(专利权)人：中山大学附属第一医院，
类型：发明
国别省市：
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