【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及医药，尤其涉及一种含氮杂环吲哚类黄嘌呤氧化酶抑制剂及其制备方法和应用。
技术介绍
1、高尿酸血症(hyperuricemia,hua)，是指血浆中尿酸浓度超出正常范围的病理状态，其中男性的血浆尿酸浓度超过420μmol/l(7.0mg/dl)、女性超过360μmol/l(6.0mg/dl)。这一病理状态是由于尿酸产生增多或排泄减少，导致的体内尿酸积累。痛风则是高尿酸血症的临床表现之一，特征是反复发作的急性关节炎，长期累积可导致关节、肾脏等组织的慢性损伤。全球范围内，高尿酸血症与痛风的流行率呈现上升趋势，这与生活方式变化、肥胖率增加、饮食习惯等因素紧密相关。随着经济的发展和人口老龄化，这一趋势更为明显。高尿酸血症不仅增加了痛风的风险，也与高血压、心脏病、糖尿病等多种代谢性疾病有关，凸显了其公共健康问题的严重性。
2、黄嘌呤氧化酶(xanthine oxidase,xo)，一种含有黄素腺嘌呤二核苷酸(fad)和多个铁-硫(fe-s)簇的大分子酶，是位于嘌呤代谢途径末端的关键酶类，它负责将嘌呤核苷的代谢中间体，次黄嘌呤和黄嘌呤，氧化为尿酸。xo的活性调控和尿酸生成的过程是通过一个复杂的电子传递链完成的，该过程不仅涉及到fad和fe-s簇的氧化还原反应，还包括氧气的参与，最终生成尿酸和超氧自由基。因此，xo不仅是尿酸生成的催化剂，也是活性氧种生成的源头之一，后者在痛风和其他炎症性疾病的病理中也扮演着角色。该酶的活性增加在高尿酸血症和痛风的发病机制中占据中心地位，通过加剧尿酸的生产，导致其在血液和组织中的积累，进
3、别嘌呤是一种经典的嘌呤骨架的xo抑制剂，临床上已经应用了50多年，能有效降低血尿酸水平。但其嘌呤骨架也带来了可能的肝脏副作用和甚至危及生命的不良反应。这些限制促使了非嘌呤骨架xo抑制剂，如非布司他的开发。非布司他相较别嘌呤具有更好的耐受性和安全性，现如今已成为临床治疗的一线药物，但同样因为可能会增加心脏死亡的相关风险被fda于2019明确发布黑框警告。因此，临床上亟需开发新的治疗药物，以更安全、更有效地控制尿酸水平，来满足广大痛风患者的治疗需求，所以研发新型非嘌呤骨架xo抑制剂尤为重要。
技术实现思路
1、针对现有技术xo抑制剂种类较少等的问题，本专利技术提供了一种含氮杂环吲哚类黄嘌呤氧化酶抑制剂及其制备方法，并提供了一种含氮杂环吲哚类黄嘌呤氧化酶抑制剂在制备黄嘌呤氧化酶抑制剂药物中的应用或者在制备预防和/或治疗高尿酸血症和/或痛风药物中的应用。
2、为实现上述目的，本专利技术具体通过以下技术方案实现：
3、第一方面，本专利技术提供了一种含氮杂环吲哚类黄嘌呤氧化酶抑制剂，其为通式i所示的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、同位素标记物、溶剂化物、多晶型物或前药；
4、
5、其中，所述ar选自中的任一种；
6、所述r1选自氢、氘、卤素或c1-3烷基中的一种或多种；
7、所述r2选自氢、c1-c8烷基、取代的c1-c8烷基、c3-c8环烷基、取代的c3-c8环烷基、c3-c8烯烃基、取代的c3-c8烯烃基、c3-c8炔烃基、取代的c3-c8炔烃基、3-8元杂环烷基、取代的3-8元杂环烷基、芳基或取代芳基中的任一种；
8、r3选自氢、c1-c8烷基中的任一种。
9、第二方面，本专利技术还提供了一种所述的含氮杂环吲哚类黄嘌呤氧化酶抑制剂的制备方法，包括以下步骤：
10、a)、将6-氯-哒嗪-3-甲酸甲酯、2-氯嘧啶-5-羧酸乙酯、5-氯吡嗪-2-羧酸甲酯分别与5-吲哚硼酸、碱、催化剂和溶剂a混合，进行suzuki偶联反应，得到式i-1化合物；
11、b)将所述式i-1化合物与氯磺酰异氰酸酯分散于溶剂b中，加入n,n-二甲基甲酰胺，得到式i-2化合物；
12、c)将所述式i-2化合物与溴代物分散于溶剂c中，加入碱进行烷基化反应，得到式i-3化合物；
13、d)将所述式i-3化合物进行碱性水解，得到式i-4化合物，所述式i-4化合物即为本专利技术的含氮杂环吲哚类黄嘌呤氧化酶抑制剂；
14、其中，式i-1化合物的结构式为：
15、
16、式i-2化合物的结构式为：
17、
18、式i-3化合物的结构式为：
19、
20、式i-4化合物的结构式为：
21、
22、所述r2选自氢、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、正戊基、异戊基、烯丙基、异丁烯基、丙炔基、环丁基、环戊基、苄基、对氟苄基、对氯苄基、对溴苄基、邻氯苄基、间氯苄基、邻氟苄基、间氟苄基、邻甲基苄基、羧基、丙酰基、丁酰基和乙氧基苯中的任一种。
23、第三方面，本专利技术还提供了一种所述的含氮杂环吲哚类黄嘌呤氧化酶抑制剂在制备黄嘌呤氧化酶抑制剂药物中的应用或者在制备预防和/或治疗高尿酸血症和/或痛风药物中的应用。
24、第四方面，本专利技术还提供了一种药物组合物，包括所述的含氮杂环吲哚类黄嘌呤氧化酶抑制剂和药学上可接受的辅料。
25、本专利技术的含氮杂环吲哚类黄嘌呤氧化酶抑制剂相比现有技术具有以下有益效果：
26、本专利技术的本含氮杂环吲哚类黄嘌呤氧化酶抑制剂，具有良好的黄嘌呤氧化酶抑制活性，多数具体化合物的ic50值可达微摩尔级别，其优于经典抗痛风药物别嘌呤醇的抑制活性，能够有效抑制尿酸生成，在抗高尿酸血症和痛风药物等方面具有潜在的应用价值。
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1.一种含氮杂环吲哚类黄嘌呤氧化酶抑制剂，其特征在于，其为通式I所示的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、同位素标记物、溶剂化物、多晶型物或前药；
2.如权利要求1所述的含氮杂环吲哚类黄嘌呤氧化酶抑制剂，其特征在于，所述R2选自氢、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C3-C6环烷基、取代的C3-C6环烷基、C3-C6烯烃基、取代的C3-C6烯烃基、C3-C6炔烃基、取代的C3-C6炔烃基、3-6元杂环烷基、取代的3-6元杂环烷基、苄基或取代苄基中的任意一种；
3.如权利要求2所述的含氮杂环吲哚类黄嘌呤氧化酶抑制剂，其特征在于，所述R2选自氢、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、正戊基、异戊基、烯丙基、异丁烯基、丙炔基、环丁基、环戊基、苄基、对氟苄基、对氯苄基、对溴苄基、邻氯苄基、间氯苄基、邻氟苄基、间氟苄基、邻甲基苄基、羧基、丙酰基、丁酰基和乙氧基苯中的任一种；
4.如权利要求1～3任一所述的含氮杂环吲哚类黄嘌呤氧化酶抑制剂，其特征在于，选自下式a01-50，b01-06，c01-06中的任一种；
5.一种如权利要求1～4
6.如权利要求5所述的含氮杂环吲哚类黄嘌呤氧化酶抑制剂的制备方法，其特征在于，步骤a中，所述2-氯嘧啶-5-羧酸乙酯或5-氯吡嗪-2-羧酸甲酯或6-氯哒嗪-3-羧酸甲酯、所述5-吲哚硼酸、所述碱和所述催化剂的摩尔比为1:(1.2-1.6):(1.5-2.0):(0.02-0.04)；
7.如权利要求5所述的含氮杂环吲哚类黄嘌呤氧化酶抑制剂的制备方法，其特征在于，步骤b中，所述式I-1化合物、所述氯磺酰异氰酸酯和所述N,N-二甲基甲酰胺的摩尔比为1:(1.1-1.5):(5.0-7.0)；
8.如权利要求5所述的含氮杂环吲哚类黄嘌呤氧化酶抑制剂的制备方法，其特征在于，步骤c中，所述式I-2化合物、所述溴代物和所述碱的摩尔比为1:(1.8-2.5):(1.5-3.0)；
9.一种如权利要求1-4任一所述的含氮杂环吲哚类黄嘌呤氧化酶抑制剂在制备黄嘌呤氧化酶抑制剂药物中的应用或者在制备预防和/或治疗高尿酸血症和/或痛风药物中的应用。
10.一种药物组合物，其特征在于，包括如权利要求1-4任一所述的含氮杂环吲哚类黄嘌呤氧化酶抑制剂和药学上可接受的辅料。
...【技术特征摘要】
1.一种含氮杂环吲哚类黄嘌呤氧化酶抑制剂，其特征在于，其为通式i所示的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、同位素标记物、溶剂化物、多晶型物或前药；
2.如权利要求1所述的含氮杂环吲哚类黄嘌呤氧化酶抑制剂，其特征在于，所述r2选自氢、c1-c6烷基、取代的c1-c6烷基、c3-c6环烷基、取代的c3-c6环烷基、c3-c6烯烃基、取代的c3-c6烯烃基、c3-c6炔烃基、取代的c3-c6炔烃基、3-6元杂环烷基、取代的3-6元杂环烷基、苄基或取代苄基中的任意一种；
3.如权利要求2所述的含氮杂环吲哚类黄嘌呤氧化酶抑制剂，其特征在于，所述r2选自氢、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、正戊基、异戊基、烯丙基、异丁烯基、丙炔基、环丁基、环戊基、苄基、对氟苄基、对氯苄基、对溴苄基、邻氯苄基、间氯苄基、邻氟苄基、间氟苄基、邻甲基苄基、羧基、丙酰基、丁酰基和乙氧基苯中的任一种；
4.如权利要求1～3任一所述的含氮杂环吲哚类黄嘌呤氧化酶抑制剂，其特征在于，选自下式a01-50，b01-06，c01-06中的任一种；
5.一种如权利要求1～4任一所述的含氮杂环吲哚类黄嘌呤氧化酶抑制剂的制备方法...
【专利技术属性】
技术研发人员：刘根炎，李诗健，黄冬倩，束福，赵煜玲，孙琦，徐志强，
申请(专利权)人：武汉工程大学，
类型：发明
国别省市：
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