【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及各种神经变性疾病的预防和/或治疗剂。
技术介绍
1、神经变性疾病是位于脑和脊髓的神经细胞之中某些特定的神经细胞群(例如与认知功能有关的神经细胞、与运动功能有关的细胞)逐渐受损而脱落的疾病，已知有阿尔茨海默氏病、路易体痴呆、皮质基底节变性症、帕金森病、肌萎缩侧索硬化症(amiotrophiclateral screlosis：als)、脊髓小脑变性症等。
2、报道了对als的模型小鼠施用作为黄嘌呤氧化酶/黄嘌呤脱氢酶抑制药的1种的非布司他(febuxostat)是有效的(专利文献1)。其作用机理如下所示(非专利文献1)。即，黄嘌呤氧化酶/黄嘌呤脱氢酶抑制药提高血中的作为黄嘌呤氧化酶/黄嘌呤脱氢酶的底物的次黄嘌呤的浓度。其使被称为补救酶的hprtase活化，将枯竭的嘌呤核苷酸作为肌苷酸(肌苷－5’－单磷酸：imp)回收填补到神经细胞。升高的imp结果上增加了atp浓度，延迟细胞内的异常蛋白的积累和细胞死亡。但是，同样作为黄嘌呤氧化酶/黄嘌呤脱氢酶抑制药的别嘌呤醇(allopurinol)没有效果，认为其理由是别嘌呤醇也是hprtase的底物，因此存在抑制作用。
3、关于认知症的进展延缓或预防，根据使用阿尔兹海默模型小鼠(淀粉样(amyloid)蛋白和tau蛋白的双突变小鼠)的试验，显示作为黄嘌呤氧化酶/黄嘌呤脱氢酶抑制药的非布司他和nc－2500显著抑制均为阿尔兹海默疾病的特征的淀粉样蛋白和tau蛋白的细胞内积累(专利文献2和3)。该非布司他和nc－2500的认知症的进展或预防的作用机制也与上述
4、其中，黄嘌呤氧化酶/黄嘌呤脱氢酶(xor)是将嘌呤环的次黄嘌呤转化为黄嘌呤、进而将黄嘌呤转化为尿酸的酶。xor中有黄嘌呤脱氢酶(xdh)和黄嘌呤氧化酶(xo型)，是相同的基因产物(非专利文献2)。xdh从上述嘌呤环夺去电子，给另一底物nad两个电子，生成nadh。而xo型是以氧代替nad为底物，生成过氧化氢(h2o2)和超氧化物(superoxide)(o2-)(非专利文献2)。各自的三维结构不同，能够从反应机制上进行说明(非专利文献3)。非布司他(非专利文献4)和nc－2500(专利文献3)强烈抑制xor任一类型的酶反应。虽然有如下假说：xdh转化为xo，其放出活性氧，该活性氧导致细胞损伤，但是，近年来，出于以下的各种理由，否定了由于xor抑制剂的活性氧引起的细胞杀伤假说。其理由(1)：xo在各组织中以xdh的形式存在(非专利文献5、6)，有面向专家的教材，其中称，作为提取过程的人工制品转变为xo(非专利文献7)。实际上，为了作为xdh提取需要极其特殊的技术(非专利文献8)。其理由(2)：近年来有报道称，在将小鼠的xdh基因取代而转变为活性氧(产生超氧化物和过氧化氢这两者，但前者特别增加)超产生型xo的转基因小鼠中没有观察到任何异常(非专利文献9、10)，否定了产生xo的活性氧假说。其理由(3)：神经细胞中，xor本身无法通过活性测定和免疫印迹检测出来，以及mrna的表达极低(非专利文献11)。其理由(4)：作为xor抑制剂的别嘌呤醇不显示效果，别嘌呤醇如上所述是hprtase的抑制剂。其理由(5)：是因为肌苷是次黄嘌呤的前体，在包含血液的生物体组织内处于平衡关系(非专利文献12)。如果活性氧是原因，则由于xo的底物增加而形成的活性氧增加，而应当恶化，但是实际上并没有发生恶化。
5、通过联合使用非布司他和肌苷，细胞内增加的atp通过血液内的atp显示(专利文献4)，但是在该专利文献中，没有显示神经细胞中的作用。
6、现有技术文献
7、专利文献
8、专利文献1：国际公开第2008/010315号
9、专利文献2：国际公开第2017/142091号
10、专利文献3：国际公开第2016/136727号
11、专利文献4：国际公开第2017/033963号
12、非专利文献
13、非专利文献1：j.neuro-pathology.exp.med.vol.75,12,2016pp1124-1144
14、非专利文献2：faseb j.1995；9:995-1003
15、非专利文献3：febs j.2008；275:3278-3289
16、非专利文献4：j biol chem.2003；278(3):1848-55.
17、非专利文献5：biochem j.1972；126(3):739-45.
18、非专利文献6：j biol chem.1989；264(17):10015-22.
19、非专利文献7：the metabolic and molecular bases of inheriteddisease.7th ed:mcgraw-hill；1995.p.1781-97.
20、非专利文献8：arch biochem biophys.1986；247(2):254-60.
21、非专利文献9：nat commun.2019；10(1):4904.
22、非专利文献10：front cell dev biol.2021；9:612440.
23、非专利文献11：gtex portal[cited 2021december 9].available from:https://gtexportal.org/home/gene/xdh.
24、非专利文献12：j clin invest.1956；35(6):657-63.
25、非专利文献13：br j pharmacol.2020；177(10):2274-85.
技术实现思路
1、专利技术所要解决的课题
2、本专利技术的课题在于提供新型的神经变性疾病预防和/或治疗剂。
3、用于解决课题的方法
4、为此，本专利技术的专利技术人为了找到比上述非布司他和nc－2500更优异的神经变性疾病预防和/或治疗剂而进行了各种研究，结果，发现了组合(a)黄嘌呤氧化酶/黄嘌呤脱氢酶抑制剂与(b)五碳糖类时，可以显著增强神经细胞内的atp，显示优异的神经变性疾病预防和/或治疗效果，并且，在其中进一步组合(c)肌苷和/或次黄嘌呤时，这些效果进一步提高，从而完成了本专利技术。
5、即，本专利技术提供下述的专利技术[1]～[36]。
6、[1]一种由(a)黄嘌呤氧化酶/黄嘌呤脱氢酶抑制剂与(b)五碳糖组合而成的神经变性疾病预防和/或治疗剂。
7、[2]如[1]所述的神经变性疾病预防和/或治疗剂，其中，还本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种神经变性疾病预防和/或治疗剂，其由(A)黄嘌呤氧化酶/黄嘌呤脱氢酶抑制剂与(B)五碳糖组合而成。
2.如权利要求1所述的神经变性疾病预防和/或治疗剂，其中，还组合有(C)肌苷和/或次黄嘌呤。
3.如权利要求1或2所述的神经变性疾病预防和/或治疗剂，其中，成分(A)选自非布司他、托匹司他和NC－2500。
4.如权利要求1～3中任一项所述的神经变性疾病预防和/或治疗剂，其中，成分(B)为选自核糖、木酮糖和核酮糖中的1种以上。
5.如权利要求1～4中任一项所述的神经变性疾病预防和/或治疗剂，其中，神经变性疾病为选自阿尔茨海默氏病、路易体痴呆、帕金森病、肌萎缩侧索硬化症、线粒体病和脊髓小脑变性症中的疾病。
6.一种神经细胞内ATP增强剂，其由(A)黄嘌呤氧化酶/黄嘌呤脱氢酶抑制剂与(B)五碳糖组合而成。
7.如权利要求6所述的神经细胞内ATP增强剂，其中，还组合有(C)肌苷和/或次黄嘌呤。
8.如权利要求6或7所述的神经细胞内ATP增强剂，其中，成分(A)选自非布司他、托匹司他和NC－2500。
9.如权利要求6～8中任一项所述的神经细胞内ATP增强剂，其中，成分(B)为选自核糖、木酮糖和核酮糖中的1种以上。
10.(A)黄嘌呤氧化酶/黄嘌呤脱氢酶抑制剂与(B)五碳糖的组合在用于制造神经变性疾病预防和/或治疗剂中的应用。
11.如权利要求10所述的应用，其中，还组合有(C)肌苷和/或次黄嘌呤。
12.如权利要求10或11所述的应用，其中，成分(A)选自非布司他、托匹司他和NC－2500。
13.如权利要求10～12中任一项所述的应用，其中，成分(B)为选自核糖、木酮糖和核酮糖中的1种以上。
14.如权利要求10～13中任一项所述的应用，其中，神经变性疾病为选自阿尔茨海默氏病、路易体痴呆、帕金森病、肌萎缩侧索硬化症、线粒体病和脊髓小脑变性症中的疾病。
15.(A)黄嘌呤氧化酶/黄嘌呤脱氢酶抑制剂与(B)五碳糖的组合在用于制造神经细胞内ATP增强剂中的应用。
16.如权利要求15所述的应用，其中，还组合有(C)肌苷和/或次黄嘌呤。
17.如权利要求15或16所述的应用，其中，成分(A)选自非布司他、托匹司他和NC－2500。
18.如权利要求15～17中任一项所述的应用，其中，成分(B)为选自核糖、木酮糖和核酮糖中的1种以上。
19.用于在神经变性疾病的预防和/或治疗中使用的、(A)黄嘌呤氧化酶/黄嘌呤脱氢酶抑制剂与(B)五碳糖类的组合。
20.如权利要求19所述的组合，其中，还组合有(C)肌苷和/或次黄嘌呤。
21.如权利要求19或20所述的组合，其中，成分(A)选自非布司他、托匹司他和NC－2500。
22.如权利要求19～21中任一项所述的组合，其中，成分(B)为选自核糖、木酮糖和核酮糖中的1种以上。
23.如权利要求19～22中任一项所述的组合，其中，神经变性疾病为选自阿尔茨海默氏病、路易体痴呆、帕金森病、肌萎缩侧索硬化症、线粒体病和脊髓小脑变性症中的疾病。
24.用于在神经细胞内ATP增强中使用的、(A)黄嘌呤氧化酶/黄嘌呤脱氢酶抑制剂与(B)五碳糖类的组合。
25.如权利要求24所述的组合，其中，还组合有(C)肌苷和/或次黄嘌呤。
26.如权利要求24或25所述的组合，成分(A)选自非布司他、托匹司他和NC－2500。
27.如权利要求24～26中任一项所述的组合，其中，成分(B)为选自核糖、木酮糖和核酮糖中的1种以上。
28.一种神经变性疾病的预防和/或治疗方法，其特征在于，将(A)黄嘌呤氧化酶/黄嘌呤脱氢酶抑制剂与(B)五碳糖类组合施用。
29.如权利要求28所述的方法，其中，进一步组合施用(C)肌苷和/或次黄嘌呤。
30.如权利要求28所述的方法，其中，成分(A)选自非布司他、托匹司他和NC－2500。
31.如权利要求28所述的方法，其中，成分(B)为选自核糖、木酮糖和核酮糖中的1种以上。
32.如权利要求28所述的方法，其中，神经变性疾病为选自阿尔茨海默氏病、路易体痴呆、帕金森病、肌萎缩侧索硬化症、线粒体病和脊髓小脑变性症中的疾病。
33.一种神经细胞内ATP的增强方法，其特征在于，将(A)黄嘌呤氧化酶/黄嘌呤脱氢酶抑制剂与(B)五碳糖类组合施用。
34.如权利要求33所述的方法，其中，进一步组合施用(C)肌苷和...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种神经变性疾病预防和/或治疗剂，其由(a)黄嘌呤氧化酶/黄嘌呤脱氢酶抑制剂与(b)五碳糖组合而成。
2.如权利要求1所述的神经变性疾病预防和/或治疗剂，其中，还组合有(c)肌苷和/或次黄嘌呤。
3.如权利要求1或2所述的神经变性疾病预防和/或治疗剂，其中，成分(a)选自非布司他、托匹司他和nc－2500。
4.如权利要求1～3中任一项所述的神经变性疾病预防和/或治疗剂，其中，成分(b)为选自核糖、木酮糖和核酮糖中的1种以上。
5.如权利要求1～4中任一项所述的神经变性疾病预防和/或治疗剂，其中，神经变性疾病为选自阿尔茨海默氏病、路易体痴呆、帕金森病、肌萎缩侧索硬化症、线粒体病和脊髓小脑变性症中的疾病。
6.一种神经细胞内atp增强剂，其由(a)黄嘌呤氧化酶/黄嘌呤脱氢酶抑制剂与(b)五碳糖组合而成。
7.如权利要求6所述的神经细胞内atp增强剂，其中，还组合有(c)肌苷和/或次黄嘌呤。
8.如权利要求6或7所述的神经细胞内atp增强剂，其中，成分(a)选自非布司他、托匹司他和nc－2500。
9.如权利要求6～8中任一项所述的神经细胞内atp增强剂，其中，成分(b)为选自核糖、木酮糖和核酮糖中的1种以上。
10.(a)黄嘌呤氧化酶/黄嘌呤脱氢酶抑制剂与(b)五碳糖的组合在用于制造神经变性疾病预防和/或治疗剂中的应用。
11.如权利要求10所述的应用，其中，还组合有(c)肌苷和/或次黄嘌呤。
12.如权利要求10或11所述的应用，其中，成分(a)选自非布司他、托匹司他和nc－2500。
13.如权利要求10～12中任一项所述的应用，其中，成分(b)为选自核糖、木酮糖和核酮糖中的1种以上。
14.如权利要求10～13中任一项所述的应用，其中，神经变性疾病为选自阿尔茨海默氏病、路易体痴呆、帕金森病、肌萎缩侧索硬化症、线粒体病和脊髓小脑变性症中的疾病。
15.(a)黄嘌呤氧化酶/黄嘌呤脱氢酶抑制剂与(b)五碳糖的组合在用于制造神经细胞内atp增强剂中的应用。
16.如权利要求15所述的应用，其中，还组合有(c)肌苷和/或次黄嘌呤。
17.如权利要求15或16所述的应用，其中，成分(a)选自非布司他、托匹司他和nc－2500。
18.如权利要求15～17中任一项所述的应用，...
【专利技术属性】
技术研发人员：关根舞，西野武士，
申请(专利权)人：根津科学文化合同会社，
类型：发明
国别省市：
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