【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于制药，尤其是涉及一种门冬氨酸左旋氨氯地平原料药、片剂及制备方法。
技术介绍
1、氨氯地平(商品名：norvasc)，cas号为88150-42-9，分子量为408.88，化学名为3-乙基5-甲基(s)-2-((2-氨基乙氧基)甲基)-4-(2-氯苯基)-6-甲基-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸酯，分子式为c20h25cln2o5，是一种有效的外周和冠状动脉血管扩张剂，对血管平滑肌有高选择性，对心肌收缩力或心脏传导影响最小。
2、1987年，j.e.arrowsmith等人等首次报道了氨氯地平的两个手性异构体，发现其左旋异构体表现出较好的钙拮抗活性，大约是右旋体的1000倍，左旋体的2倍，且左旋氨氯地平可以减轻由于右旋氨氯地平引起的肢端水肿、头痛、头晕等不良反应。因此，采用左旋氨氯地平相比右旋氨氯地平具有更大的优越性。吉林施慧达公司于1999年对氨氯地平进行拆分得到了苯磺酸左旋氨氯地平，这种药物因其药效稳定且副作用少而获得了市场的认可。
3、
4、然而，氨氯地平按照生物药剂学系统(bcs)的分类，属于bcsⅱ类(低溶解性、高渗透性)药物，且氨氯地平本身具有起效较缓慢的特点，其口服后吸收慢，作用时间长，半衰期36-45h，这些问题导致氨氯地平的生物利用度低。因此，如何提高氨氯地平的溶解度成为研究重点。其中，在提高难溶性药物溶解度的诸多方法中将药物成盐是最常用的方法，药-药成盐可以将两种或两种以上的药物活性成分(api)通过成盐的方式制成一种物质，通常不改变药物的药理活性，同时可以调
5、因此，仍待开发一种新型的左旋氨氯地平原料药及其片剂。
技术实现思路
1、本专利技术的目的就是为了克服现有左旋氨氯地平原料药存在的溶解性较差、生物利用度待提高的缺陷而提供一种门冬氨酸左旋氨氯地平原料药、片剂及制备方法。
2、本专利技术的目的可以通过以下技术方案来实现：
3、一种门冬氨酸左旋氨氯地平原料药，采用以下方法制备得到：
4、s1：将氨氯地平碱、l-酒石酸和添加剂混合进行拆分反应，得到s-氨氯地平-l-酒石酸盐；
5、s2：使用二氯甲烷、水和碱性水溶液对s1得到的s-氨氯地平-l-酒石酸盐进行萃取，得到左旋氨氯地平；
6、s3：将s2得到的左旋氨氯地平溶解于无水乙醇，随后加入门冬氨酸和水进行反应；过滤后待滤液冷却，旋干、干燥后即得所述门冬氨酸左旋氨氯地平原料药。
7、进一步地，步骤s1中，所述氨氯地平碱和l-酒石酸的摩尔比为1:(0.21-0.27)。
8、进一步地，步骤s1中，所述添加剂包括n,n-二甲基甲酰胺(dmf)和水，二者的体积比为(5.7-19):1。
9、进一步地，步骤s2中，所述碱性水溶液优选为2mol/l的naoh溶液。
10、进一步地，步骤s2中，将左旋氨氯地平进行二次拆分反应以提高纯度。
11、进一步地，步骤s1中，所述拆分反应的温度为25-45℃，时间为1-5h。
12、进一步地，步骤s3中，所述左旋氨氯地平与门冬氨酸的摩尔比为1:(1-1.2)。
13、进一步地，步骤s3中，所述左旋氨氯地平与水的用量比为1g:(0.1-0.3)ml。
14、进一步地，步骤s3中，所述反应的温度为40-75℃。
15、本专利技术还提供一种包括上述门冬氨酸左旋氨氯地平原料药的门冬氨酸左旋氨氯地平片剂，其包括以下重量份组分：门冬氨酸左旋氨氯地平原料药5-15份，填充剂31-63份，崩解剂1-4份，润滑剂0.5-2份，二氧化硅0.4-0.8份。
16、进一步地，所述填充剂包括微晶纤维素和无水磷酸氢钙，微晶纤维素和无水磷酸氢钙的质量比为(0.5-2):1。
17、进一步地，所述崩解剂包括羧甲基淀粉钠、低取代纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮(pvp)、泡腾崩解剂或者交联羧甲基纤维素钠中的一种或多种，优选为羧甲基淀粉钠。
18、进一步地，所述润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂富马酸钠的一种或多种，优选为硬脂酸镁。
19、本专利技术还提供一种上述门冬氨酸左旋氨氯地平片剂的制备方法，其包括以下步骤：
20、按比例称取各重量份的门冬氨酸左旋氨氯地平原料药、填充剂和崩解剂，混合均匀后过筛，加入润滑剂和二氧化硅混合均匀，随后将干粉直接压片制得所述门冬氨酸左旋氨氯地平片剂。
21、与现有技术相比，本专利技术具有以下有益效果：
22、(1)本专利技术将拆分反应制得的左旋氨氯地平与门冬氨酸反应成盐，得到了溶解度显著提升且纯度较高的门冬氨酸左旋氨氯地平原料药，有利于提升氨氯地平的生物利用度。
23、(2)本专利技术的门冬氨酸左旋氨氯地平原料药的制备方法简便高效，合成方法路线短，操作步骤简单，反应收率高。
24、(3)本专利技术的制备方法中可对拆分得到的左旋氨氯地平进行二次拆分，得到的左旋氨氯地平纯度及光学纯度高，光学纯度可达99.10％。
25、(4)本专利技术基于制得的门冬氨酸左旋氨氯地平原料药还提供了不同比例组成的门冬氨酸左旋氨氯地平片剂，多批次片剂的溶出度良好，硬度与崩解时限及含量均符合要求。
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1.一种门冬氨酸左旋氨氯地平原料药，其特征在于，采用以下方法制备得到：
2.根据权利要求1所述的一种门冬氨酸左旋氨氯地平原料药，其特征在于，步骤S1中，所述氨氯地平碱和L-酒石酸的摩尔比为1:(0.21-0.27)。
3.根据权利要求1所述的一种门冬氨酸左旋氨氯地平原料药，其特征在于，步骤S1中，所述添加剂包括N,N-二甲基甲酰胺和水，二者的体积比为(5.7-19):1。
4.根据权利要求1所述的一种门冬氨酸左旋氨氯地平原料药，其特征在于，步骤S1中，所述拆分反应的温度为25-45℃，时间为1-5h。
5.根据权利要求1所述的一种门冬氨酸左旋氨氯地平原料药，其特征在于，步骤S3中，所述左旋氨氯地平与门冬氨酸的摩尔比为1:(1-1.2)；
6.根据权利要求1所述的一种门冬氨酸左旋氨氯地平原料药，其特征在于，步骤S3中，所述反应的温度为40-75℃。
7.一种包括权利要求1-6任一项所述的门冬氨酸左旋氨氯地平原料药的门冬氨酸左旋氨氯地平片剂，其特征在于，包括以下重量份组分：
8.根据权利要求7所述的一
9.根据权利要求7所述的一种门冬氨酸左旋氨氯地平片剂，其特征在于，所述崩解剂包括羧甲基淀粉钠、低取代纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、泡腾崩解剂或者交联羧甲基纤维素钠中的一种或多种；
10.一种权利要求7所述的门冬氨酸左旋氨氯地平片剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
...【技术特征摘要】
1.一种门冬氨酸左旋氨氯地平原料药，其特征在于，采用以下方法制备得到：
2.根据权利要求1所述的一种门冬氨酸左旋氨氯地平原料药，其特征在于，步骤s1中，所述氨氯地平碱和l-酒石酸的摩尔比为1:(0.21-0.27)。
3.根据权利要求1所述的一种门冬氨酸左旋氨氯地平原料药，其特征在于，步骤s1中，所述添加剂包括n,n-二甲基甲酰胺和水，二者的体积比为(5.7-19):1。
4.根据权利要求1所述的一种门冬氨酸左旋氨氯地平原料药，其特征在于，步骤s1中，所述拆分反应的温度为25-45℃，时间为1-5h。
5.根据权利要求1所述的一种门冬氨酸左旋氨氯地平原料药，其特征在于，步骤s3中，所述左旋氨氯地平与门冬氨酸的摩尔比为1:(1-1.2)；
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【专利技术属性】
技术研发人员：吴范宏，杨源，于燕燕，汪忠华，廉翔，王心仪，
申请(专利权)人：上海应用技术大学，
类型：发明
国别省市：
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