【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于生物医药，具体地说，涉及lrp5作为靶向分子在治疗糖尿病肾病中的应用。
技术介绍
1、糖尿病肾病(dkd)是糖尿病严重的微血管并发症，病程较长。而早期dkd无明显症状和体征，易被忽视，随着病情发展，尿蛋白持续阳性，肾小球滤过率(gfr)逐渐降低，最终导致晚期肾功能衰竭，肾脏的病理损伤已不可逆转。
2、糖尿病肾病是终末期肾病的主要病因。引起糖尿病肾病的机制比较复杂，肾小管间质纤维化是大多数肾损伤的常见途径且是慢性肾脏疾病的主要病理特征之一。肾脏成纤维细胞在生理条件下维持间质基质及邻近组织的稳态中起着重要作用。肾脏发生纤维化的过程很多细胞都参与，肾小管间质纤维化的主要原因来自成纤维细胞激活和扩张，大量细胞外基质成分的生产和沉积，肾小管和微血管都发生变化。持续暴露于高糖环境，肾小管上皮细胞被诱导发生上皮-间充质转化(emt)，进而导致间质纤维化，细胞外基质蛋白在系膜间质积聚，如胶原蛋白和纤维连接蛋白的积累导致的肾小管间质纤维化。
3、据统计，60％的糖尿病患者合并有高脂血症，20％～40％的糖尿病患者合并dkd起病隐匿，进展迅速，已成为中老年人发生终末期肾脏疾病(esrd)、心血管事件和死亡的首要病因。肾脏功能下降的dkd患者，经常会伴随着血脂紊乱，因此临床上发现dkd合并高脂血症的发病率是非常高。对于晚期dkd患者，如何在降低血脂的同时不引起肾脏损伤，这是一个棘手的临床难题。目前控制糖尿病肾病发展有通过解决血流动力学和代谢途径之间的相互作用来预防、减轻甚至逆转dkd，通过控制血糖、血压和血脂，使
4、预计到2040年，糖尿病的患病率预计突破6亿人，其中2千多万人将会发展成dkd。因此，迫切需要探寻dkd潜在治疗方法以减缓dkd的发生发展。
5、cn115960020b公开了一种咖啡酸硝酮化合物、其制备方法及其在制备治疗糖尿病肾病药物中的用途，动物试验结果显示，该专利技术化合物能够降低尿白蛋白/肌酐比值，并降低尿素氮的水平，对于治疗糖尿病肾病有一定的作用。但所述咖啡酸硝酮化合物的治疗效果有限，主要起预防作用，很难用于治疗用途。
6、cn117959346a公开了一种药物组合物在制备预防和/或治疗糖尿病肾病药物中的应用，所述药物组合物中的活性成分至少包含姜黄素、红豆杉。该专利技术首次提出姜黄素与红豆杉联用可以用于制备预防和/或治疗糖尿病肾病药物，对建立的糖尿病肾病实验性大鼠进行给药治疗，发现经过姜黄素+红豆杉复合治疗之后，大鼠的血糖值、血清肌酐、尿素氮水平均明显降低。但使用该药物组合疗效有限、周期长、并且可能存在副作用的可能性。
7、cn117959336a公开了一种人脐带间充质干细胞来源的外泌体在糖尿病肾病治疗药物中的应用，其具体涉及hucmsc-exo的提取及其对dkd小鼠治疗具有显著作用。该专利技术证明hucmsc-exo在体内有改善dkd的功效，为dkd临床治疗引入了一种新方法，但其步骤繁琐，成功率低且成本高，导致难以对患者进行大规模的推广。
8、ep4351617a1公开了一种用于治疗糖尿病肾病的化合物,其中所述化合物是衍生自选自特定序列seq id no:2-5的il-1r拮抗剂(ilira)蛋白质的肽，或其变体与所述衍生自i lira的肽至少70％相同。该专利公开的衍生自ilira的肽可以降低肌酸酐校正的尿白蛋白和肌酸酐校正的肾损伤分子(kim-1/cr)，而尿白蛋白和kim-1都是肾脏先天性炎症包括糖尿病肾病的生物标志物，因此所述化合物可以用于糖尿病肾病的治疗。然而该专利所述肽治疗效果有限，且成本高昂。
9、cn117752673a公开了mir-378c靶向gsk3β在糖尿病肾病足细胞损伤中的调控应用，其首次发现了糖尿病肾病患者肾脏组织中mirna-378c表达水平显著下调，并进一步验证了mir-378c在高糖环境下的足细胞中表达下调，并同时验证了mir-378c与gsk3β的3’utr段结合靶向下调了gsk3β表达水平，进而上调了nrf2表达水平，实现了对高糖环境的足细胞损伤和凋亡的修复和抑制作用，为糖尿病肾病的治疗提供了新的治疗思路和新靶点。但该靶点仅可以实现对高糖环境的足细胞损伤及凋亡进行修复和抑制，作用效果并不明显。
10、cn117683881公开了acircmrp4作为新靶标在糖尿病肾病诊断和治疗药物中的应用，其研究证实，肾脏足细胞中的circmrp4在糖尿病肾病中显著上调，发现其可以通过促进足细胞凋亡从而加剧糖尿病肾病的发生发展，敲低circmrp4具备抑制足细胞凋亡从而延缓糖尿病肾病进展的作用，因此circmrp4可作为新的诊断指标和治疗靶点在糖尿病肾病治疗中应用。但该靶点的治疗效果有限，主要起预防作用，难以用于治疗用途。
11、此外，现有文献报道氧化应激是dkd启动、发生、发展的一个关键因素(antioxidredox sign 2016；25:639-641)。足细胞是对氧化应激易感性较强的肾脏细胞，易遭受损害从而引发蛋白尿。已有大量研究表明氧化应激诱导的足细胞损伤，特别是足细胞的凋亡是dkd蛋白尿发生发展及肾小球硬化的关键因素(diabetologia 2016；59:379-389)。叉头蛋白foxo3a作为氧化应激反应转录因子，在dkd患者肾穿组织足细胞中高表达，可通过介导其下游bim、fasl等促凋亡靶基因的转录促进足细胞凋亡(faseb j,2020,34:13300-13316)。foxo3a与p53相互结合调控促凋亡基因的转录以及激活线粒体凋亡通路是foxo3a调控凋亡的潜在机制，因此可作为dkd的潜在治疗手段。
12、人神经母细胞瘤致瘤性抑制因子1(nbl1)是一种165个氨基酸长的分泌蛋白，最初在神经母细胞瘤细胞系中被鉴定为肿瘤抑制因子。随后，nbl1被证明具有骨形态发生蛋白(bmp)抑制活性，尤其是具有bmp-2和bmp-7抑制活性。最近的一项研究表明nbl1与dkd患者进展为eskd的高风险密切相关，dkd患者的血液和尿液中的nbl1含量显著升高。此外，nbl1在体外可诱导足细胞的凋亡。所以，nbl1与dkd的发生、发展及预后相关，可能成为极具潜力的遏制dkd向eskd转化的药物治疗新靶点。
13、尽管现有技术已公开多种潜在的dkd的治疗方法，但这些治疗措施的治疗效果不尽如人意，仍需新的靶点和治疗思路。
技术实现思路
1、针对现有技术的不足和实际需求，本专利技术提供一种治疗糖尿病肾病的靶向分子。
2、为达上述目的，本发本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种靶向分子LRP5，其特征在于，所述靶向分子的氨基酸序列如SEQ ID NO：1所示。
2.权利要求1所述靶向分子在制备治疗糖尿病肾病和高脂血症的药物中的应用。
3.如权利要求2所述的应用，其特征在于，所述糖尿病为1型糖尿病、2型糖尿病、特殊类型糖尿病和妊娠期糖尿病中的一种或多种。
4.如权利要求2所述的应用，其特征在于，所述靶向分子通过调控PPAR通路表达水平和转录活性来治疗糖尿病肾病。
5.如权利要求2所述的应用，其特征在于，所述靶向分子可以降低机体的血脂水平，增强肾近端小管的脂肪酸氧化能力，改善近端小管脂质代谢功能，抑制近端小管病变和肾脏纤维化，达到改善糖尿病肾病的目标。
6.一种可以同时降低机体血脂水平并抑制肾脏对葡萄糖的重新吸收、从而治疗糖尿病肾病的药物，其特征在于，所述药物包含靶向分子LRP5，以及药学中可接受的载体。
7.如权利要求6所述的药物，其特征在于，所述药物的给药方式为皮下注射、静脉注射、肌肉注射或经鼻给药中的一种或多种。
8.如权利要求6所述的药物，其特征在于，所述药
9.如权利要求8所述的药物，其特征在于，所述递送载体包括质粒载体、脂质体、病毒载体、纳米囊泡、穿膜肽修饰或电穿孔中的至少一种。
10.如权利要求6所述的药物，其特征在于，所述药物还可包含其他用于治疗糖尿病和/或肾病的药物。
...【技术特征摘要】
1.一种靶向分子lrp5，其特征在于，所述靶向分子的氨基酸序列如seq id no：1所示。
2.权利要求1所述靶向分子在制备治疗糖尿病肾病和高脂血症的药物中的应用。
3.如权利要求2所述的应用，其特征在于，所述糖尿病为1型糖尿病、2型糖尿病、特殊类型糖尿病和妊娠期糖尿病中的一种或多种。
4.如权利要求2所述的应用，其特征在于，所述靶向分子通过调控ppar通路表达水平和转录活性来治疗糖尿病肾病。
5.如权利要求2所述的应用，其特征在于，所述靶向分子可以降低机体的血脂水平，增强肾近端小管的脂肪酸氧化能力，改善近端小管脂质代谢功能，抑制近端小管病变和肾脏纤维化，达到改善糖尿病肾病的目标...
【专利技术属性】
技术研发人员：何学敏，陈燕铭，张蕊，蔡梦茵，李和俊，李莎莎，石国军，文思颖，朱延华，
申请(专利权)人：中山大学附属第三医院，
类型：发明
国别省市：
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