【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物化学领域和医药中间体领域。更具体而言，本专利技术涉及可用于合成吡啶并[3,4-b]吡嗪类化合物的中间体的新合成方法，并且还涉及一些新的中间体化合物及其合成方法。
技术介绍
1、式(2-i)化合物是一类重要的医药中间体，可用于制备多种药用物质，例如，可用于制备wo2012167733a1中所公开的用于治疗自身免疫性疾病、炎症性疾病或癌症的吡啶并[3,4-b]吡嗪类化合物。
2、
3、式(2-i)化合物的合成已有相关报道。例如，这类医药中间体可以根据专利申请wo2012167733a1中记载的合成方法(例如路线i)进行合成。
4、路线i：
5、
6、wo2012167733a1的实施例1公开了以上路线i中的关键中间体式(1)化合物的合成，例如5,7-二氯吡啶并[3,4-b]吡嗪(中间体1)的合成路线如下：
7、
8、在该合成路线中，由起始原料2,6-二氯吡啶-4-胺(sm-a)依次通过硝化、转位、还原和合环得到5,7-二氯吡啶并[3,4-b]吡嗪(中间体1)。其过程中间体sm-b、sm-c、sm-d和中间体1均有致敏性，并且合成sm-c的硝化反应具有潜在的安全性问题；而且，起始原料sm-a本身的合成需要用到氧化和硝化这样不安全的操作，不利于大规模工业化生产；另外，该工艺路线长，生产成本较高。
9、因此，需要新的合成方法来改善现有技术的上述缺陷。
技术实现思路
1、本专利技术
2、在第一个方面，本专利技术涉及式(1-i)化合物或其盐、互变异构体、立体异构体、同位素衍生物或溶剂合物，
3、
4、其中，
5、cy1是3-8元杂环基(例如3-8元杂环烷基)，其任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、-cn、-oh、-sh、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6卤代烷基、c1-6羟基烷基、-co(c1-6烷基)、-co(c1-6卤代烷基)、-conh2、-conh(c1-6烷基)、-con(c1-6烷基)2、-n(c1-6烷基)co(c1-6烷基)、-so2(c1-6烷基)、-so2nh(c1-6烷基)、-so2n(c1-6烷基)2、-co(c3-8环烃基)、-co(3-8元杂环基)、-so2(c3-8环烃基)、-so2(3-8元杂环基)；优选地，cy1是5-6元杂环基(例如5-6元杂环烷基)，其任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、-oh、c1-6烷基、c1-6羟基烷基、-co(c1-6烷基)、-co(c1-6卤代烷基)、-conh2、-con(c1-6烷基)2、-n(c1-6烷基)co(c1-6烷基)、-so2(c1-6烷基)、-so2nh(c1-6烷基)；更优选地，cy1选自吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基和硫代吗啉基，其任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、-oh、c1-4烷基、c1-4羟基烷基、-co(c1-4烷基)、-co(c1-4卤代烷基)、-conh2、-con(c1-4烷基)2、-n(c1-4烷基)co(c1-4烷基)、-so2(c1-4烷基)、-so2nh(c1-4烷基)；进一步优选地，cy1是哌啶基，其任选地被一个或多个独立地选自-so2(c1-6烷基)、优选选自-so2(c1-4烷基)的取代基取代；还进一步优选地，cy1是哌啶基，其任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：-so2(ch3)。
6、在第一个方面的一个优选实施方案中，本专利技术涉及上述式(1-i)化合物，其中，cy1是哌啶基，其任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、-oh、c1-4烷基、c1-4羟基烷基、-co(c1-4烷基)、-co(c1-4卤代烷基)、-conh2、-con(c1-4烷基)2、-n(c1-4烷基)co(c1-4烷基)、-so2(c1-4烷基)、-so2nh(c1-4烷基)。
7、在第一个方面的一个更优选的实施方案中，本专利技术涉及上述式(1-i)化合物，其中cy1是更优选是
8、在第二个方面，本专利技术涉及制备式(1-i)化合物或其盐、互变异构体、立体异构体、同位素衍生物或溶剂合物的方法，
9、
10、其中，
11、cy1是3-8元杂环基(例如3-8元杂环烷基)，其任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、-cn、-oh、-sh、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6卤代烷基、c1-6羟基烷基、-co(c1-6烷基)、-co(c1-6卤代烷基)、-conh2、-conh(c1-6烷基)、-con(c1-6烷基)2、-n(c1-6烷基)co(c1-6烷基)、-so2(c1-6烷基)、-so2nh(c1-6烷基)、-so2n(c1-6烷基)2、-co(c3-8环烃基)、-co(3-8元杂环基)、-so2(c3-8环烃基)、-so2(3-8元杂环基)；优选地，cy1是5-6元杂环基(例如5-6元杂环烷基)，其任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、-oh、c1-6烷基、c1-6羟基烷基、-co(c1-6烷基)、-co(c1-6卤代烷基)、-conh2、-con(c1-6烷基)2、-n(c1-6烷基)co(c1-6烷基)、-so2(c1-6烷基)、-so2nh(c1-6烷基)；更优选地，cy1选自吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基和硫代吗啉基，其任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、-oh、c1-4烷基、c1-4羟基烷基、-co(c1-4烷基)、-co(c1-4卤代烷基)、-conh2、-con(c1-4烷基)2、-n(c1-4烷基)co(c1-4烷基)、-so2(c1-4烷基)、-so2nh(c1-4烷基)；进一步优选地，cy1是哌啶基，其任选地被一个或多个独立地选自-so2(c1-6烷基)、优选选自-so2(c1-4烷基)的取代基取代；还进一步优选地，cy1是哌啶基，其任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：-so2(ch3)，
12、该方法包括如下步骤：
13、(i)使式(1-1)化合物
14、
15、其中，cy1如上文所定义；x1是离去基，例如选自卤素、对甲苯磺酰氧基和甲磺酰氧基；优选地，x1是卤素；更优选地，x1是溴；
16、与式(1-2)化合物进行sonogashira反应，
17、
18、其中，prt是炔基保护基，优选选自(c1-6烷基)3硅基和羟基异丙基，例如选自(c1-4烷基)3硅基和羟基异丙基，例如是本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.式(1-i)化合物或其盐、互变异构体、立体异构体、同位素衍生物或溶剂合物，
2.制备式(1-i)化合物或其盐、互变异构体、立体异构体、同位素衍生物或溶剂合物的方法，
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中，步骤(iii)中所述的Sonogashira反应在催化剂和碱的存在下、在溶剂中于10℃-120℃的温度下进行；
4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中，步骤(ii)中所述的脱除保护基在季铵盐的存在下、在溶剂中于-60℃～60℃的温度下进行；优选地，所述季铵盐选自四丁基氟化铵和四丁基氢氧化铵中的一种或两种；和/或所述溶剂选自甲苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷、二甲苯和1,4-二氧六环中的一种或多种，例如选自甲苯、四氢呋喃、乙腈和二氯甲烷中的一种或多种，还例如是甲苯或二氯甲烷；
5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中，步骤(i)中所述的Sonogashira反应在催化剂和碱的存在下、在溶剂中于30℃-140℃的温度下进行；
6.制备式(2-i)化合物或其盐、互变异构体、立体异构体、同位素衍
7.根据权利要求6所述的方法，其中，Cy1是
8.根据权利要求6或7所述的方法，其中，R1是优选是
9.根据权利要求6至8中任一项所述的方法，其中，X3是氯。
10.根据权利要求6至9中任一项所述的方法，其中，
11.根据权利要求6至10中任一项所述的方法，其中，步骤(iv)中所述的胺解反应在催化剂、催化剂配体和碱存在下、在溶剂中于40℃-160℃的温度下进行；
12.根据权利要求6至10中任一项所述的方法，其中，步骤(iii)中所述的卤代或磺酰化反应分别在卤代剂、磺酰卤或磺酸存在下、在溶剂中于10℃-120℃的温度下进行；
13.根据权利要求6至12中任一项所述的方法，其中，步骤(ii)中所述的合环反应在催化剂存在下、在溶剂中于40℃-140℃的温度下进行；
14.根据权利要求6至13中任一项所述的方法，其中，步骤(i)中所述的氧化水解在氧化剂和碱存在下、在溶剂中于0℃-80℃的温度下进行。
15.制备式(2-i)化合物或其盐、互变异构体、立体异构体、同位素衍生物或溶剂合物的方法，
16.根据权利要求15所述的方法，其中，Cy1是
17.根据权利要求15或16所述的方法，其中，R1是优选是
18.根据权利要求15至17中任一项所述的方法，其中，
19.根据权利要求15至18中任一项所述的方法，其中，步骤(i)中所述的胺解反应在助剂存在下、在溶剂中于40℃-140℃的温度下进行；
20.制备式(2-i)化合物或其盐、互变异构体、立体异构体、同位素衍生物或溶剂合物的方法，
21.根据权利要求20所述的方法，其中，Cy1是
22.根据权利要求20或21所述的方法，其中，R1是优选是
23.根据权利要求20至22中任一项所述的方法，其中，X4均是溴。
24.根据权利要求20至23中任一项所述的方法，其中，
25.根据权利要求20至24中任一项所述的方法，其中，步骤(ii)中所述的胺解反应在助剂存在下、在溶剂中于40℃-140℃的温度下进行；
26.根据权利要求20至25中任一项所述的方法，其中，步骤(i)中所述的与卤素发生加成反应在溶剂中于10℃-50℃的温度下进行；
27.权利要求1所述的式(1-i)化合物或其盐、互变异构体、立体异构体、同位素衍生物或溶剂合物在权利要求6至26中任一项所述的制备式(2-i)化合物或其盐、互变异构体、立体异构体、同位素衍生物或溶剂合物的方法的用途。
...【技术特征摘要】
1.式(1-i)化合物或其盐、互变异构体、立体异构体、同位素衍生物或溶剂合物，
2.制备式(1-i)化合物或其盐、互变异构体、立体异构体、同位素衍生物或溶剂合物的方法，
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中，步骤(iii)中所述的sonogashira反应在催化剂和碱的存在下、在溶剂中于10℃-120℃的温度下进行；
4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中，步骤(ii)中所述的脱除保护基在季铵盐的存在下、在溶剂中于-60℃～60℃的温度下进行；优选地，所述季铵盐选自四丁基氟化铵和四丁基氢氧化铵中的一种或两种；和/或所述溶剂选自甲苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷、二甲苯和1,4-二氧六环中的一种或多种，例如选自甲苯、四氢呋喃、乙腈和二氯甲烷中的一种或多种，还例如是甲苯或二氯甲烷；
5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中，步骤(i)中所述的sonogashira反应在催化剂和碱的存在下、在溶剂中于30℃-140℃的温度下进行；
6.制备式(2-i)化合物或其盐、互变异构体、立体异构体、同位素衍生物或溶剂合物的方法，
7.根据权利要求6所述的方法，其中，cy1是
8.根据权利要求6或7所述的方法，其中，r1是优选是
9.根据权利要求6至8中任一项所述的方法，其中，x3是氯。
10.根据权利要求6至9中任一项所述的方法，其中，
11.根据权利要求6至10中任一项所述的方法，其中，步骤(iv)中所述的胺解反应在催化剂、催化剂配体和碱存在下、在溶剂中于40℃-160℃的温度下进行；
12.根据权利要求6至10中任一项所述的方法，其中，步骤(iii)中所述的卤代或磺酰化反应分别在卤代剂、磺酰卤或磺酸存在下、在溶剂中于10℃-120℃的温度下进行；
13....
【专利技术属性】
技术研发人员：龚启孙，葛崇峰，张斌，刘波，
申请(专利权)人：和记黄埔医药上海有限公司，
类型：发明
国别省市：
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