【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及医药原料药生产，尤其涉及一种医药级甘氨酸的生产方法。
技术介绍
1、根据甘氨酸的制备工艺和产品的纯度可分为医药级、食品级、饲料级和工业级四种规格。医药级甘氨酸可以制成复方氨基酸注射液、谷丙甘氨酸、碳酸钙甘氨酸等，还可以合成多种药物，例如，盐酸地拉普利、扑热息痛甘氨酸盐、利血胺注射液、l-多巴甲砜霉素等。在各种氨基酸输液的配方中，基本上都含有甘氨酸，因此，甘氨酸是一种重要的医药原料。
2、目前，甘氨酸的生产方法主要有氯乙酸氨解法、施特雷克(strecker)法及海因(hydantion)法等。由于氯乙酸作为起始原料便宜且易得，氨气通入已溶解氯乙酸和乌洛托品的水溶液中反应至终点，加入甲醇降温、结晶、过滤干燥后得到甘氨酸，分离所得母液通过精馏回收醇得到氯化铵溶液，是传统的甘氨酸合成工艺。该法的工艺相对简单、对设备要求不高，但存在副产物和催化剂难以回收，产品质量差含有较多的杂质的缺点，且不能满足医药级别的生产需要。为了解决这些问题，现有的技术提出一系列的解决方案。
3、专利cn114605276 a、cn107868013 a、cn107089922 b中公开了其技术方案均以氯乙酸为原料，以醇相和水相混合作为反应体系的溶剂，乌洛托品作为催化剂，通入氨气制备甘氨酸。上述方案含水相的甘氨酸生产方法存在催化剂不能回收、催化剂消耗量大、催化效率低、未反应完的原料不能回收套用等问题；同时反应过程产生氯化铵，需要大量的醇作为洗涤溶剂提纯甘氨酸，后处理工艺对环境不友好，工艺复杂。
4、为解决催化剂及反
5、专利cn111960958 a公开了新型的催化剂包括新型催化剂吡啶碱类化合物，也包括传统催化剂乌洛托品和多聚甲醛。反应体系仍为醇水混合溶剂。该方案提供了一种新型的催化剂，但水相的存在，所产生的甘氨酸及氯化铵仍难以分离。专利cn108558687 b公开了一种均相体系中催化合成甘氨酸的方法，该方案提供了一种新型的催化剂，在醇相中反应，催化剂可重复利用，催化效率有所提高，但杂质要求未能满足医药级的要求。也有使用离子液体催化剂替代乌洛托品，如专利cn107216762 b所公开的，以离子液体为催化剂，氯乙酸和氨气为反应原料在均相体系中进行胺解反应生成甘氨酸的方法，但水相体系的离子液体，需要特殊定制，价格昂贵，工艺生产复杂，不利于工业化生产。
6、专利us5155264及cn1080632 a公开了一种以氯乙酸、氨为原料，在催化剂及有机胺的存在下制备甘氨酸。该方案没有优化催化剂及有机胺的重复利用问题，虽然甘氨酸的转化率较高，可使甘氨酸和氯化铵实现有效分离，但仍然存在副反应较多的问题，不利于医药级产品的生产。专利文献cn102030669 b公开了一种甘氨酸的生产方法，在催化剂存在下，由氯乙酸和氨为原料，以有机胺为缚酸剂，经反应得到含有甘氨酸和有机胺盐酸盐的混合物，通过氨气与有机胺盐酸盐反应分离出氯化铵。专利cn101270061b公布了类似的工艺，以一氯乙酸、氨为原材料，乌洛托品为反应催化剂，醇相作为反应介质，生产出甘氨酸后的反应母液用所述的溶剂的醇钠和醇钾回收有机胺。以上两个方案均存在不足，如果以氨回收有机胺，由于氨的碱性较有机胺弱，不能完全回收三乙胺。用醇钠或醇钾回收，则存在物料价格昂贵，不适合产业化的问题。同时，上述四个方案均没有解释杂质的去除效果，是否适用于医药级甘氨酸的生产仍然无法评估。
7、为得到纯度高的甘氨酸，克服甘氨酸和氯化铵分离难的问题，专利cn102838497b、cn 109574864a公开了用电渗析方法代替了传统的醇洗工艺。但电渗析的分离效果并不高，产生大量无机盐水的同时还需通过重结晶去除甘氨酸中的氯化铵。为得到高纯度的甘氨酸，专利cn103274954 b公开了将氯乙酸氨解法生产的含有甘氨酸和无机盐的甘氨酸粗品用去离子水溶解配制成混合溶液，通过陶瓷膜分离、连续色谱分离、浓缩、结晶、离心、晶体干燥得甘氨酸晶体和氯化铵晶体。该工艺的后处理工艺复杂，产生的废水较多。
8、综上所述，现有的采用氯乙酸氨解法进行甘氨酸的生产，在生产工艺上仍存在一些不足，导致副反应较多，杂质也较多，从而导致最终制得的甘氨酸成品纯度低，未能达到医药级标准的要求，且反应产生的废水较多，对环境不友好。因此，仍需对氯乙酸氨解法的工艺步骤进行进一步的优化，以获得有效可行的医药级甘氨酸的生产方法。
技术实现思路
1、为了解决上述问题，本专利技术提供了一种医药级甘氨酸的生产方法，通过对反应试剂和反应条件进行优化，有效抑制副反应的发生，从而减少杂质的产生，最终制得的甘氨酸成品含量高、纯度高，符合医药级标准要求，且反应过程中产生的反应试剂及母液均进行回收，减少外排，具有环保价值。
2、为了实现上述目的，本专利技术提供了如下技术方案：
3、一种医药级甘氨酸的生产方法，包括以下步骤：
4、s1、向反应器中加入一氯乙酸，烷醇类有机溶剂，搅拌溶解，向料液中通入氨气，控制反应温度在10℃以下，通氨气至反应液的ph为碱性，停止通氨气，撤冷浴，得氯乙酸铵中间体料液，回收s1反应溶剂；
5、s2、向步骤s1制得的氯乙酸铵中间体料液加入与步骤s1成分一致的烷醇类有机溶剂，加入乌洛托品，加热并搅拌溶解，维持保温反应，流加入提前配制好的复合缚酸剂，通过控制流加复合缚酸剂的速率调节反应体系的ph维持在7.0～8.0，，流加复合缚酸剂1～4小时，流加完毕后继续保温反应，从加入复合缚酸剂算起共反应4～6小时，检测反应体系中的一氯乙酸的残留，在一氯乙酸消耗完毕或一氯乙酸残留量≤0.1％则结束反应，反应结束后在密封环境中过滤，得甘氨酸粗品，用烷醇类有机溶剂洗涤粗品，加热并回收s2反应溶剂；
6、s3、向步骤s2制得的甘氨酸粗品加入纯水，加热至75～90℃并搅拌溶解，加入药用活性炭，保温搅拌10～40分钟，保持温度将澄清的料液转移至结晶罐，将料液降温至10℃以下，析出结晶，保温1～2小时，离心过滤，收集母液，烘干得到医药级甘氨酸成品，所述医药级甘氨酸成品符合usp2023、ep11.0及《中国药典》2020版的标准要求。
7、作为本专利技术技术方案的进一步描述，所述s1的反应式为：
8、
9、其中，所述烷醇类有机溶剂包括甲醇、乙醇、乙二醇、异丙醇、丙二醇、正丙醇或正丁醇中的至少一种。
10、作为本专利技术技术方案的进一步描述，在所述s1中，所述一氯乙酸和烷醇类有机溶剂的重量比为1:0.5～1:3。
11、作本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种医药级甘氨酸的生产方法，其特征在于，包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的医药级甘氨酸的生产方法，其特征在于，所述S1的反应式为：
3.根据权利要求1所述的医药级甘氨酸的生产方法，其特征在于，在所述S1中，所述一氯乙酸和烷醇类有机溶剂的重量比为1:0.5～1:3。
4.根据权利要求1所述的医药级甘氨酸的生产方法，其特征在于，在所述S1中，所述一氯乙酸与氨气的摩尔比为1:1～1:1.2；反应温度控制在-5～10℃。
5.根据权利要求4所述的医药级甘氨酸的生产方法，其特征在于，在所述S1中，根据反应温度控制氨气的通入流速，当反应液的pH在7.5～8.5之间时，停止S1的反应；
6.根据权利要求1所述的医药级甘氨酸的生产方法，其特征在于，所述S2的反应式为：
7.根据权利要求6所述的医药级甘氨酸的生产方法，其特征在于，在所述S2中，所述烷醇类有机溶剂加入量为所述S1的一氯乙酸加入量的1～4倍；所述保温反应的反应温度控制在50～75℃；
8.根据权利要求1所述的医药级甘氨酸的生产方法，其特征在于
9.根据权利要求1所述的医药级甘氨酸的生产方法，其特征在于，在所述S2中，反应的pH控制在7.0～8.0；反应时间为4～6小时；通过液相检测过程反应，确认一氯乙酸的含量≤0.1％即反应完全。
10.根据权利要求1所述的医药级甘氨酸的生产方法，其特征在于，在所述S2中，反应结束后，洗涤粗品的烷醇类有机溶剂的使用量为所述S1的一氯乙酸加入量的0.1～1.5倍；洗涤粗品的烷醇类有机溶剂的温度为25～60℃。
11.根据权利要求1所述的医药级甘氨酸的生产方法，其特征在于，在所述S3中，所述纯水的加入量为甘氨酸粗品重量的1.55～2.2倍；所述药用活性炭的加入量为投入的甘氨酸粗品重量的3％～10％，炭脱的温度为75-90℃；搅拌速度为100～200rapm；降温速率为5～10℃/h，降温至10℃以下，产品和母液分离；烘干温度为60～80℃。
12.根据权利要求1所述的医药级甘氨酸的生产方法，其特征在于，将回收的S1反应溶剂和S2反应溶剂进行合并，减压浓缩至干后，得到复合缚酸剂的盐酸盐，以及回收溶剂；
13.根据权利要求1所述的医药级甘氨酸的生产方法，其特征在于，在所述S3中，在得到医药级甘氨酸产品后，分离并收集母液，浓缩母液至体积为1/3后，降温析晶、离心及烘干后，可得到食品级甘氨酸。
...【技术特征摘要】
1.一种医药级甘氨酸的生产方法，其特征在于，包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的医药级甘氨酸的生产方法，其特征在于，所述s1的反应式为：
3.根据权利要求1所述的医药级甘氨酸的生产方法，其特征在于，在所述s1中，所述一氯乙酸和烷醇类有机溶剂的重量比为1:0.5～1:3。
4.根据权利要求1所述的医药级甘氨酸的生产方法，其特征在于，在所述s1中，所述一氯乙酸与氨气的摩尔比为1:1～1:1.2；反应温度控制在-5～10℃。
5.根据权利要求4所述的医药级甘氨酸的生产方法，其特征在于，在所述s1中，根据反应温度控制氨气的通入流速，当反应液的ph在7.5～8.5之间时，停止s1的反应；
6.根据权利要求1所述的医药级甘氨酸的生产方法，其特征在于，所述s2的反应式为：
7.根据权利要求6所述的医药级甘氨酸的生产方法，其特征在于，在所述s2中，所述烷醇类有机溶剂加入量为所述s1的一氯乙酸加入量的1～4倍；所述保温反应的反应温度控制在50～75℃；
8.根据权利要求1所述的医药级甘氨酸的生产方法，其特征在于，所述复合缚酸剂为叔胺和醇胺类有机胺的混合物；
9.根据权利要求1所述的医药级甘氨酸的生产方...
【专利技术属性】
技术研发人员：欧雅莉，鲁立，苏航，谭图擎，吴文能，周金凤，张织，张胜南，郭鹏程，
申请(专利权)人：广东肇庆星湖生物科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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