一种治疗高眼压药物手性中间体的制备方法技术

技术编号：42647541 阅读：10 留言：0更新日期：2024-09-06 01:41

本发明专利技术公开了一种治疗高眼压药物手性中间体(S)‑3‑甲基‑1‑叔丁氧甲酰基‑1,4‑二氮杂环庚烷的制备方法，涉及医药化工技术领域，以1‑苄基‑3‑甲基哌啶‑4‑酮为起始原料，经手性拆分得到中间体1，中间体1与盐酸羟胺经加成‑消除反应得到中间体2，中间体2经Beckmann重排反应得到中间体3，中间体3经氨基脱保护反应得到中间体4，中间体4与二碳酸二叔丁酯发生氨基保护反应得到中间体5，中间体5经脱羰基反应得到(S)‑3‑甲基‑1‑叔丁氧甲酰基‑1,4‑二氮杂环庚烷；该制备方法具有原料易得、工艺简便、产品收率高的特点，适用于(S)‑3‑甲基‑1‑叔丁氧甲酰基‑1,4‑二氮杂环庚烷的工业化生产。

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【技术实现步骤摘要】

：本专利技术涉及药物有机合成，具体涉及一种治疗高眼压药物手性中间体(s)-3-甲基-1-叔丁氧甲酰基-1,4-二氮杂环庚烷的制备方法。

技术介绍

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技术介绍
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1、青光眼(glaucoma)是一组以视乳头萎缩及凹陷、视野缺损及视力下降为共同特征的疾病，病理性眼压增高、视神经供血不足是其发病的原发危险因素，视神经对压力损害的耐受性也与青光眼的发生和发展有关。在房水循环途径中任何一环发生阻碍，均可导致眼压升高而引起的病理改变，但也有部分患者呈现正常眼压青光眼。青光眼是导致人类失明的三大致盲眼病之一，总人群发病率为1％，45岁以后为2％。临床上根据病因、房角、眼压描记等情况将青光眼分为原发性、继发性和先天性三大类。

2、继发性青光眼是由于某些眼病或全身疾病干扰了正常的房水循环而引起的，如眼外伤所致的青光眼、新生血管性青光眼、虹膜睫状体炎继发性青光眼、糖皮质激素性青光眼等，其致病原因均较为明确。先天性青光眼是由于胚胎发育异常、房角结构先天变异所致。

3、ripasudil(k-115，盐酸瑞舒地尔二水)是rock特异性抑制剂，能够抑制rock1和rock2的活性，其ic50值分别为51nm和19nm。ripasudil是rho激酶抑制剂，具有强效的降低眼压的效果，可用作青光眼和眼内高压的治疗。ripasudil的结构式如下：

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5、ripasudil由喹啉环与手性高哌嗪环(s)-3-甲基-1-叔丁氧甲酰基-1,4-二氮杂环庚烷通过磺酰胺键连接构成。目前，ripasudil

6、文献报道的(s)-3-甲基-1-叔丁氧甲酰基-1,4-二氮杂环庚烷合成方法主要包括两种：一种是以n-叔丁氧羰基乙二胺为原料，经多步反应环合后再进行手性拆分，该方法收率低，手性纯度不高，不适合工业化生产。另一种是采用(3r)-3-{[(1r)-1-苯乙基]苯甲基氨基}丁酸甲酯、(r)-3-氨基丁酸、l-2-氨基丙醇等手性源分子作为起始原料，通过酯基酰胺化延长碳链，最终环合得到产物；虽然l-2-氨基丙醇价廉易得，但在反应路线中l-2-氨基丙醇需要进行两次保护，导致目标产物总收率偏低。

技术实现思路

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技术实现思路
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1、本专利技术所要解决的技术问题在于提供一种治疗高眼压药物手性中间体(s)-3-甲基-1-叔丁氧甲酰基-1,4-二氮杂环庚烷的制备方法，以1-苄基-3-甲基哌啶-4-酮为起始原料，通过六步反应合成(s)-3-甲基-1-叔丁氧甲酰基-1,4-二氮杂环庚烷，该制备方法具有原料易得、工艺简便、产品收率高的特点，适用于(s)-3-甲基-1-叔丁氧甲酰基-1,4-二氮杂环庚烷的工业化生产，以作为原料药用于治疗高眼压药物ripasudil的合成。

2、本专利技术所要解决的技术问题采用以下的技术方案来实现：

3、一种(s)-3-甲基-1-叔丁氧甲酰基-1,4-二氮杂环庚烷的制备方法，以1-苄基-3-甲基哌啶-4-酮为起始原料，经手性拆分得到中间体1，中间体1与盐酸羟胺经加成-消除反应得到中间体2，中间体2经beckmann重排反应得到中间体3，中间体3经氨基脱保护反应得到中间体4，中间体4与二碳酸二叔丁酯发生氨基保护反应得到中间体5，中间体5经脱羰基反应得到(s)-3-甲基-1-叔丁氧甲酰基-1,4-二氮杂环庚烷。

4、合成路线如下：

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6、本专利技术的有益效果是：本专利技术提供了一种瑞舒地尔关键手性中间体的制备方法，该方法使用廉价的起始物料，通过手性拆分、加成-消除反应、beckmann重排反应、氨基脱保护反应、氨基保护反应、脱羰基反应得到目标产物，具有成本低、路线短、工艺操作性好等优点，可以进一步地应用于工业化生产。

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【技术保护点】

1.一种(S)-3-甲基-1-叔丁氧甲酰基-1,4-二氮杂环庚烷的制备方法，其特征在于：以1-苄基-3-甲基哌啶-4-酮为起始原料，经手性拆分得到中间体1，中间体1与盐酸羟胺经加成-消除反应得到中间体2，中间体2经Beckmann重排反应得到中间体3，中间体3经氨基脱保护反应得到中间体4，中间体4与二碳酸二叔丁酯发生氨基保护反应得到中间体5，中间体5经脱羰基反应得到(S)-3-甲基-1-叔丁氧甲酰基-1,4-二氮杂环庚烷；

2.根据权利要求1所述的(S)-3-甲基-1-叔丁氧甲酰基-1,4-二氮杂环庚烷的制备方法，其特征在于：所述手性拆分以(2S,3S)-2,3-双((4-甲基苯甲酰基)氧基)琥珀酸水合物、L-酒石酸中的至少一种作为催化剂，催化剂与1-苄基-3-甲基哌啶-4-酮的摩尔投料比为(0.1-4):1。

3.根据权利要求1所述的(S)-3-甲基-1-叔丁氧甲酰基-1,4-二氮杂环庚烷的制备方法，其特征在于：所述加成-消除反应在缚酸剂的存在下进行，缚酸剂与盐酸羟胺的摩尔投料比为(1-2):1；所述中间体1与盐酸羟胺的摩尔投料比为1:(1.2-3)。</p>

4.根据权利要求1所述的(S)-3-甲基-1-叔丁氧甲酰基-1,4-二氮杂环庚烷的制备方法，其特征在于：所述Beckmann重排反应以对甲苯磺酰氯作为催化剂，催化剂与中间体2的摩尔投料比为(0.1-1.5):1。

5.根据权利要求1所述的(S)-3-甲基-1-叔丁氧甲酰基-1,4-二氮杂环庚烷的制备方法，其特征在于：所述Beckmann重排反应在缚酸剂的存在下进行，缚酸剂与中间体2的摩尔投料比为(1-2):1。

6.根据权利要求1所述的(S)-3-甲基-1-叔丁氧甲酰基-1,4-二氮杂环庚烷的制备方法，其特征在于：所述氨基脱保护反应在氢气气氛下进行，氢气压力为1-2MPa，以氢氧化钯、钯碳、铑碳中的至少一种作为催化剂，催化剂用量为中间体3质量的5-10％。

7.根据权利要求1所述的(S)-3-甲基-1-叔丁氧甲酰基-1,4-二氮杂环庚烷的制备方法，其特征在于：所述氨基保护反应在缚酸剂的存在下进行，缚酸剂与中间体4的摩尔投料比为(1-3):1。

8.根据权利要求1所述的(S)-3-甲基-1-叔丁氧甲酰基-1,4-二氮杂环庚烷的制备方法，其特征在于：所述中间体4与二碳酸二叔丁酯的摩尔投料比为1:(0.5-2)。

9.根据权利要求1所述的(S)-3-甲基-1-叔丁氧甲酰基-1,4-二氮杂环庚烷的制备方法，其特征在于：所述加成-消除反应、Beckmann重排反应和氨基保护反应的缚酸剂为碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、三乙胺中的至少一种。

10.根据权利要求1所述的(S)-3-甲基-1-叔丁氧甲酰基-1,4-二氮杂环庚烷的制备方法，其特征在于：所述脱羰基反应以氢化铝锂作为催化剂，催化剂与中间体5的质量投料比为(1-3):1。

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【技术特征摘要】

1.一种(s)-3-甲基-1-叔丁氧甲酰基-1,4-二氮杂环庚烷的制备方法，其特征在于：以1-苄基-3-甲基哌啶-4-酮为起始原料，经手性拆分得到中间体1，中间体1与盐酸羟胺经加成-消除反应得到中间体2，中间体2经beckmann重排反应得到中间体3，中间体3经氨基脱保护反应得到中间体4，中间体4与二碳酸二叔丁酯发生氨基保护反应得到中间体5，中间体5经脱羰基反应得到(s)-3-甲基-1-叔丁氧甲酰基-1,4-二氮杂环庚烷；

2.根据权利要求1所述的(s)-3-甲基-1-叔丁氧甲酰基-1,4-二氮杂环庚烷的制备方法，其特征在于：所述手性拆分以(2s,3s)-2,3-双((4-甲基苯甲酰基)氧基)琥珀酸水合物、l-酒石酸中的至少一种作为催化剂，催化剂与1-苄基-3-甲基哌啶-4-酮的摩尔投料比为(0.1-4):1。

3.根据权利要求1所述的(s)-3-甲基-1-叔丁氧甲酰基-1,4-二氮杂环庚烷的制备方法，其特征在于：所述加成-消除反应在缚酸剂的存在下进行，缚酸剂与盐酸羟胺的摩尔投料比为(1-2):1；所述中间体1与盐酸羟胺的摩尔投料比为1:(1.2-3)。

4.根据权利要求1所述的(s)-3-甲基-1-叔丁氧甲酰基-1,4-二氮杂环庚烷的制备方法，其特征在于：所述beckmann重排反应以对甲苯磺酰氯作为催化剂，催化剂与中间体2的摩尔投料比为(0.1-1.5):1。

5.根据权利要求1所述的...

【专利技术属性】
技术研发人员：窦言东，
申请(专利权)人：安徽峆一药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：

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