【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及医药领域，具体涉及新型prmt5的mta协同抑制剂，及其在抗肿瘤上的应用。
技术介绍
1、在众多甲基转移酶中，精氨酸甲基转移酶pmrt5蛋白的功能和机制研究最为充分。研究发现，prmt5在许多人类癌症如肝细胞癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、结直肠癌、黑色素瘤、白血病、淋巴瘤以及恶性胶质瘤中高表达，且其高表达水平直接与肿瘤的进程及预后密切相关，prmt5已成为多种癌症的重要生物标志物和抗癌药物研发的重要靶点。
技术实现思路
1、本专利技术设计并合成了一系列具有选择性的、活性更高、低毒的新型prmt5-mta协同抑制剂。
2、本专利技术第一方面提供一种具有式ⅰ所示结构式的化合物或其药学上可接受的盐，
3、
4、其中，x为crx或n，rx为氢、羟基、卤素、羟烷基、烷氧基、卤代烷基或c1-c5烷基；
5、r1a和r1b各自独立的是氢或氘，或者r1a和r1b一起为氧代；
6、r2选自氢、羟基、卤素、氰基、氰基甲基、-nr4、c1-c5烷基、羟烷基、烷氧基、c1-c3烷基-so2-、杂烷基、c2-c4炔基、卤代烷基、和氘代c1-c5烷基；r4选自氢、羟基、卤素、c1-c5烷基、羟烷基、烷氧基和卤代烷基；
7、cy1为含有1-3个各自独立选自n、o和s的任一杂原子的4-7元饱和或不饱和的杂环烷基；所述cy1被0-9个r3取代，优选地被0、1、2、3个r3取代，r3每次出现时各自独立地选自羟基、卤素、羟烷基、烷氧基、卤
8、cy2为5-10元芳基或含有1-3个杂原子的5-10元杂芳基，所述杂原子每次出现时各自独立地选自n、o和s；所述cy2被0-7个r5取代，优选地被0、1、2、3个r5取代，r5每次出现时各自独立地选自羟基、卤素、羟烷基、烷氧基、卤代烷基、c2-c4炔基、c1-c5烷基、3-7元环烷基、和3-7元环烷基-o-；
9、所述cy2与cy1通过共价键连接，或者，通过共用原子螺环连接或稠环连接；优选地，cy2与cy1通过共用原子稠环连接；
10、所述式ⅰ化合物不为
11、
12、本专利技术还提供一种具有式2所示结构式的化合物或其药学上可接受的盐，
13、
14、其中，x为crx或n，rx为氢、羟基、卤素、羟烷基、烷氧基、卤代烷基或c1-c5烷基；
15、r1a和r1b各自独立的是氢或氘，或者r1a和r1b一起为氧代；
16、r2选自氢、羟基、卤素、氰基、氰基甲基、-nr4、c1-c5烷基羟烷基、烷氧基、c1-c3烷基-so2-、杂烷基、c2-c4炔基、卤代烷基；r4选自氢、羟基、卤素、c1-c5烷基、羟烷基、烷氧基和卤代烷基；
17、cy1为含有1-3个各自独立选自n、o和s的任一杂原子的4-7元饱和或不饱和的杂环烷基；所述cy1被0-9个r3取代，r3每次出现时各自独立地选自羟基、卤素、羟烷基、烷氧基、卤代烷基、＝o和c1-c5烷基；
18、cy2为5-10元芳基或含有1-3个杂原子的5-10元杂芳基，所述杂原子每次出现时各自独立地选自n、o和s；所述cy2被0-7个r5取代，r5每次出现时各自独立地选自羟基、卤素、羟烷基、烷氧基、卤代烷基、c1-c5烷基、3-7元环烷基、和3-7元环烷基-o-；
19、所述cy2与cy1通过共价键连接，或者，通过共用原子螺环连接或稠环连接；优选地，cy2与cy1通过共用原子稠环连接；
20、优选地所述化合物不为：
21、
22、在其中一个实施方案中，cy1选自和/或
23、cy2选自
24、
25、在其中一个实施方案中，cy2与cy1稠环连接时形成的稠环结构选自：
26、
27、
28、在其中一个实施方案中，化合物选自
29、
30、
31、
32、
33、
34、本专利技术还提供一种具有式ⅱ所示结构式的化合物或其药学上可接受的盐，
35、其中，
36、r1a和r1b各自独立的是氢或氘，或者r1a和r1b一起是氧代；
37、r2独立地选自羟基、卤素、氰基、氰基甲基、-nr4、c1-c5烷基羟烷基、烷氧基、c1-c3烷基-so2-、杂烷基、c2-c4炔基、卤代烷基；r4选自氢、羟基、卤素、c1-c5烷基、羟烷基、烷氧基和卤代烷基；
38、cy1a为4-7元的内酰胺环或亚酰胺环；所述cy1a被0-9个r6取代，r6每次出现时各自独立地选自氢、羟基、卤素、羟烷基、烷氧基、卤代烷基和c1-c5烷基；
39、cy2为5-10元芳基或含有1-3个杂原子的5-10元杂芳基，所述杂原子每次出现时各自独立地选自n、o和s；所述cy2被0-7个r5取代，r5每次出现时各自独立地选自羟基、卤素、羟烷基、烷氧基、卤代烷基、c1-c5烷基、3-7元环烷基、和3-7元环烷基-o-；
40、所述cy2与cy1a通过共价键连接，或者，通过共用原子螺环连接或稠环连接；优选地，cy2与cy1a通过共用原子稠环连接。
41、在其中一个实施方案中，cy1a选自
42、在其中一个实施方案中，cy2与cy1a稠环连接时形成的稠环结构选自：
43、
44、
45、在其中一个实施方案中，化合物选自
46、
47、
48、
49、
50、本专利技术还提供一种具有式3所示结构式的化合物或其药学上可接受的盐，
51、
52、其中，
53、r1a和r1b各自独立的是氢或氘，或者r1a和r1b一起是氧代；
54、r2独立地选自烷基、羟基、卤素、氰基、氰基甲基、-nr4、c1-c5烷基羟烷基、烷氧基、c1-c3烷基-so2-、杂烷基、c2-c4炔基、卤代烷基；r4选自氢、羟基、卤素、c1-c5烷基、羟烷基、烷氧基和卤代烷基；优选地，r2选自c1-c3烷基；
55、l1选自c2-6亚炔基、c2-6亚烯基；优选地，选自亚炔基；
56、cy3为5-10元芳基或含有1-3个杂原子的5-10元杂芳基，所述杂原子每次出现时各自独立地选自n、o和s；优选苯基、萘基、吡啶基；所述cy3被0-7个r5取代，r5每次出现时各自独立地选自羟基、卤素、羟烷基、烷氧基、卤代烷基、c1-c5烷基、3-7元环烷基、和3-7元环烷基；优选地，r5每次出现时各自独立地选自羟基、f、cl、br、i；
57、优选地，式3化合物结构选自：
58、
59、本专利技术的另一方面提供了一种药物组合物，其包含有效量上述的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。<本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种具有式Ⅰ所示结构式的化合物或其药学上可接受的盐，
2.一种具有式2所示结构式的化合物或其药学上可接受的盐，
3.如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，Cy1选自和/或
4.如权利要求1-3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，Cy2与Cy1稠环连接时形成的稠环结构选自：
5.如权利要求1-4中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其特征在于，选自
6.一种具有式Ⅱ所示结构式的化合物或其药学上可接受的盐，
7.如权利要求6所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其特征在于，Cy1a选自
8.如权利要求6或7所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其特征在于，Cy2与Cy1a稠环连接时形成的稠环结构选自：
9.如权利要求1-10任一所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其特征在于，选自
10.一种具有式3所示结构式的化合物或其药学上可接受的盐，
11.药物组合物，其特征在于，包含有效量如权利要求1-10中任一项所述的化合物或
12.如权利要求1-10中任一项所述的化合物或其可药用盐，或者如权利要求11所述的药物组合物在制备用于治疗或预防MTAP相关癌症或肿瘤的药物中的应用；优选地，所述癌症或肿瘤为非霍奇金淋巴瘤、或结肠癌。
...【技术特征摘要】
1.一种具有式ⅰ所示结构式的化合物或其药学上可接受的盐，
2.一种具有式2所示结构式的化合物或其药学上可接受的盐，
3.如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，cy1选自和/或
4.如权利要求1-3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，cy2与cy1稠环连接时形成的稠环结构选自：
5.如权利要求1-4中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其特征在于，选自
6.一种具有式ⅱ所示结构式的化合物或其药学上可接受的盐，
7.如权利要求6所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其特征在于，cy1a选自
8....
【专利技术属性】
技术研发人员：陈文敏，徐福明，周冠，韩彦方，丁永正，谷思宇，
申请(专利权)人：甘李药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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