芳酰胺基噻唑类衍生物及其制备方法和用途技术

本发明专利技术涉及具有ＣＣＲ４拮抗作用的通式Ｉ的芳酰胺基噻唑类衍生物，通式Ｉ中各取代基团的定义如说明书所述；通式Ｉ化合物的制备方法；包含通式Ｉ化合物的药物组合物；通式Ｉ化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗和预防与ＣＣＲ４相关的疾病。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及新颖的能拮抗人类趋化因子受体4 (简称hCCR4)的芳酰胺基噻唑类衍 生物，这些化合物的制备方法，包含上述化合物的药物组合物，以及所述化合物用于制备治 疗和/或预防hCCR4介导的疾病或病症的药物的用途。
技术介绍
CCR4(趋化因子受体4，Chemokine Rec印tor 4)是1995年由Christine A.Power 等首先发现的(Christine AP等J. Biol. Chem. 1995， 270 (8) :19495-19500)，属于趋化因 子受体(CCR)家族成员之一，是7次跨膜的G-蛋白偶联受体。它有两个天然存在的特异 性配体MDC (Macrophage-derive chemokine)禾口 TARC (thymus andactivation regulated chemokine) (Sadatoshi Maeda等 Veterinarylmmunology and Immunopathology 2002(90) :145-154)。最新发现的趋化素样因子l(Chemokine-like factor l，CKLFl)也是 其配体之一 (Han WL等Biochem J， 2001， 357 (Ptl) :127-135)。 CCR4可以表达于外周血白细胞、胸腺细胞、嗜碱性白细胞、单核细胞、巨噬细胞、血 小板、IL-激活的NK细胞、脾及脑，可在多种疾病中起到重要作用。如在人类过敏性皮炎 (AD)发生时，CD4+T细胞所表达的CCR4在外周血的单核细胞(PBMCs)中表达增加，血清中 的TARC水平也相应增加。这表明CCR4在细胞表达的趋化现象是由TARC诱导的，并在人类 过敏性皮炎时选择性的使Th2细胞向损伤皮肤迁移。用于治疗过敏性皮炎的药物主要有抗 组胺药、支气管扩张剂，但是它们只能改善症状，而对于疾病的发展起不到作用。另外，皮质 甾类化合物对过敏性皮炎也有一定的作用，但是存在着安全隐患。有研究表明，对MDC或 TARC的拮抗能减少T细胞在炎症部位的聚集，CCR4拮抗剂对于过敏性炎症的治疗可能是很 有效的。 CCR4在类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、多发性硬化症等发生时表达上调。通过 CCR4还可以使MDC和TARC激活血小板，这说明CCR4可能在血小板的激活和与之有关的血 栓性疾病中发挥重要作用。CCR4还可以与HIV-1间接结合，同时也是HIV-2的协同受体。 另外，CCR4与肺部疾病如慢性梗阻性肺炎、慢性支气管炎和哮喘也有很大的关系。 CCR4可以限制性的表达于参与哮喘反应的细胞，被认为是治疗哮喘的良好靶点。目前，已进 入I期临床阶段的用于治疗哮喘的趋化因子受体拮抗剂主要有CXCR2、CXCR4、CCR1和CCR5 受体拮抗剂，而没有CCR4受体拮抗剂。因此，开发CCR4受体拮抗剂具有良好的应用前景。
技术实现思路
专利技术概沭: 本专利技术的目的是寻找并开发具有CCR4受体拮抗作用的小分子化合物，用于治疗哮喘、过敏性皮炎以及与CCR4有关的疾病、危险因子或病症。 本专利技术人已经发现通式I化合物具有拮抗CCR4受体的作用。 因此，在本专利技术的第一方面，本专利技术提供通式I化合物，<formula>formula see original document page 6</formula> 其中 X选自任选被取代的NH、氧原子、任选被氧化的硫原子、任选被单取代或二取代 碳原子、碳碳双键、或者碳氮双键； Y是N或O，条件是当Y为O时，通式中A、B部分不同时存在； W选自芳香碳环、芳香杂环、芳香碳环烷基、芳香杂环烷基、C「C8烷基、环烷基、或杂环烷基，其任选被选自以下的取代基单或多取代卤素、腈基、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、硝基、羧烷基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、羧酰氨、羧酰氨基烷基、烷基、环烷基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨磺酰基、脒基、氰基、氨基、酰氨基、烷氨基、二烷氨基、烷氨基院基； Rl、 R2各自独立地是氢或者是包含1至6个碳原子的直链或支链烷基，所述的直 链或支链烷基任选被选自以下的取代基单或多取代卤素、腈基、三氟甲基、三氟甲氧基、羟 基、硝基、羧烷基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、羧酰氨、羧酰氨基烷基、烷基、环烷基、烷硫基、 烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨磺酰基、脒基、氰基、氨基、酰氨基、烷氨基、二烷氨基、烷氨基 院基； B是包含l至6个碳原子的直链、支链烷基或环烷基，所述的直链、支链烷基或环烷 基可以任选被选自以下的取代基单或多取代卤素、腈基、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、硝 基、羧烷基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、羧酰氨、羧酰氨基烷基、烷基、环烷基、烷硫基、烷基亚 磺酰基、烷基磺酰基、氨磺酰基、脒基、氰基、氨基、酰氨基、烷氨基、二烷氨基、烷氨基烷基、 芳香碳环或芳香杂环；其中所述的芳香碳环或芳香杂环任选被选自以下的取代基单或多 取代卣素、腈基、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、硝基、羧烷基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、羧 酰氨、羧酰氨基烷基、烷基、环烷基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨磺酰基、脒基、氰 基、氨基、酰氨基、烷氨基、二烷氨基、烷氨基烷基； A是芳香碳环烷基或者芳香杂环烷基；其中所述的环可以是单_、二 _或三_环， 每个环由5-6个原子组成，所述芳香杂环中包括1-4个选自0、 N或S的杂原子；所述的芳 香碳环或芳香杂环任选被1-5个选自以下的取代基取代卤素、硝基、羟基、羟甲基、三氟甲 基、三氟甲氧基、c;-Ce直链或支链烷基、C2_C6直链或支链烯基、Q-Q烷氧基、C2_C4烯氧基、 苯氧基、苄氧基、羧基或氨基；并且所述芳香碳环烷基和芳香杂环烷基基团中的烷基选自含 有1至6个碳原子的直链或支链烷基，在该直链或支链烷基中任选含有由N、 0或S所形成 的选自以下的连接团酯、酰胺、醚； 或者，当Y为N时， A和B与它们所连接的氮原子共同形成任选与苯环稠合的5至7元杂环，该杂环任 选含有一个或两个独立选自N、 0和S的另外的杂原子，并且该杂环任选被选自以下的取代 基取代羟基、C「Ce烷基、C「Ce烷氧基、芳基、C「Ce烷基巯基、6卤代烷基、氨基、卤素、硝基、氰基，及其药学可接受的盐或溶剂合物。 根据本专利技术上述或下述任一项的化合物，其中所述的芳香碳环选自苯、萘、蒽、 菲、茚、芴、苊。 根据本专利技术上述或下述任一项的化合物，其中所述的芳香杂环选自吡啶、吡咯、 呋喃、噻吩、吡唑、咪唑、噻唑、噁唑、异噁唑、吲哚、苯并呋喃、苯并咪唑、咔唑、哒嗪、嘧啶、吡 嗪、喹啉、异喹啉、嘌呤、吩噻嗪、吩噁嗪。 根据本专利技术上述或下述任一项的化合物，其中当X是硫原子时，其任选被氧化成 亚磺酰基或磺酰基。 根据本专利技术上述或下述任一项的化合物，其中所述的W选自Ce-Q。芳香碳环或 C3-C1Q饱和或不饱和的非芳香碳环；Ce-Q。芳香杂环，其包含一个或多个选自0、 N、 S的杂原 子；或者C5_C8的单杂环或C8_Cn的双杂环，其包含一个或多个选自0、N、 S的杂原子。 根据本专利技术上述或下述任一项的化合物，其中所述的W选自萘、苯、喹啉、异喹 啉、苄基；环戊烷、环己烷、环戊烯、环己烯、环戊二烯、环己二烯；呋喃、噻吩、吡咯、咪唑、吡 唑、噻唑、恶唑、异本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式Ⅰ化合物，　　＊＊＊　Ⅰ　　其中：　　Ｘ选自：任选被取代的ＮＨ、氧原子、任选被氧化的硫原子、任选被单取代或二取代碳原子、碳碳双键、或者碳氮双键；　　Ｙ是Ｎ或Ｏ，条件是当Ｙ为Ｏ时，通式中Ａ、Ｂ部分不同时存在；　　Ｗ选自芳香碳环、芳香杂环、芳香碳环烷基、芳香杂环烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷基、环烷基、或杂环烷基，其任选被选自以下的取代基单或多取代：卤素、腈基、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、硝基、羧烷基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、羧酰氨、羧酰氨基烷基、烷基、环烷基、烷硫基、烷基亚烷基巯基、Ｃ↓［１－６］卤代烷基、氨基、卤素、硝基、氰基，及其药学可接受的盐或溶剂合物。磺酰基、烷基磺酰基、氨磺酰基、脒基、氰基、氨基、酰氨基、烷氨基、二烷氨基、烷氨基烷基；　　Ｒ１、Ｒ２各自独立地是氢或者是包含１至６个碳原子的直链或支链烷基，所述的直链或支链烷基任选被选自以下的取代基单或多取代：卤素、腈基、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、硝基、羧烷基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、羧酰氨、羧酰氨基烷基、烷基、环烷基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨磺酰基、脒基、氰基、氨基、酰氨基、烷氨基、二烷氨基、烷氨基烷基；　　Ｂ是包含１至６个碳原子的直链、支链烷基或环烷基，所述的直链、支链烷基或环烷基可以任选被选自以下的取代基单或多取代：卤素、腈基、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、硝基、羧烷基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、羧酰氨、羧酰氨基烷基、烷基、环烷基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨磺酰基、脒基、氰基、氨基、酰氨基、烷氨基、二烷氨基、烷氨基烷基、芳香碳环或芳香杂环；其中所述的芳香碳环或芳香杂环任选被选自以下的取代基单或多取代：卤素、腈基、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、硝基、羧烷基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、羧酰氨、羧酰氨基烷基、烷基、环烷基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨磺酰基、脒基、氰基、氨基、酰氨基、烷氨基、二烷氨基、烷氨基烷基；　　Ａ是芳香碳环烷基或者芳香杂环烷基；其中所述的环可以是单－、二－或三－环，每个环由５－６个原子组成，所述芳香杂环中包括１－４个选自Ｏ、Ｎ或Ｓ的杂原子；所述的芳香碳环或芳香杂环任选被１－５个选自以下的取代基取代：卤素、硝基、羟基、羟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］直链或支链烷基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］直链或支链烯基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷氧基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［４］烯氧基、苯氧基、苄氧基、羧基或氨基；并...

【技术特征摘要】
通式I化合物，其中X选自任选被取代的NH、氧原子、任选被氧化的硫原子、任选被单取代或二取代碳原子、碳碳双键、或者碳氮双键；Y是N或O，条件是当Y为O时，通式中A、B部分不同时存在；W选自芳香碳环、芳香杂环、芳香碳环烷基、芳香杂环烷基、C1-C8烷基、环烷基、或杂环烷基，其任选被选自以下的取代基单或多取代卤素、腈基、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、硝基、羧烷基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、羧酰氨、羧酰氨基烷基、烷基、环烷基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨磺酰基、脒基、氰基、氨基、酰氨基、烷氨基、二烷氨基、烷氨基烷基；R1、R2各自独立地是氢或者是包含1至6个碳原子的直链或支链烷基，所述的直链或支链烷基任选被选自以下的取代基单或多取代卤素、腈基、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、硝基、羧烷基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、羧酰氨、羧酰氨基烷基、烷基、环烷基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨磺酰基、脒基、氰基、氨基、酰氨基、烷氨基、二烷氨基、烷氨基烷基；B是包含1至6个碳原子的直链、支链烷基或环烷基，所述的直链、支链烷基或环烷基可以任选被选自以下的取代基单或多取代卤素、腈基、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、硝基、羧烷基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、羧酰氨、羧酰氨基烷基、烷基、环烷基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨磺酰基、脒基、氰基、氨基、酰氨基、烷氨基、二烷氨基、烷氨基烷基、芳香碳环或芳香杂环；其中所述的芳香碳环或芳香杂环任选被选自以下的取代基单或多取代卤素、腈基、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、硝基、羧烷基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、羧酰氨、羧酰氨基烷基、烷基、环烷基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨磺酰基、脒基、氰基、氨基、酰氨基、烷氨基、二烷氨基、烷氨基烷基；A是芳香碳环烷基或者芳香杂环烷基；其中所述的环可以是单-、二-或三-环，每个环由5-6个原子组成，所述芳香杂环中包括1-4个选自O、N或S的杂原子；所述的芳香碳环或芳香杂环任选被1-5个选自以下的取代基取代卤素、硝基、羟基、羟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C6直链或支链烷基、C2-C6直链或支链烯基、C1-C4烷氧基、C2-C4烯氧基、苯氧基、苄氧基、羧基或氨基；并且所述芳香碳环烷基和芳香杂环烷基基团中的烷基选自含有1至6个碳原子的直链或支链烷基，在该直链或支链烷基中任选含有由N、O或S所形成的选自以下的连接团酯、酰胺、醚；或者，当Y为N时，A和B与它们所连接的氮原子共同形成任选与苯环稠合的5至7元杂环，该杂环任选含有一个或两个独立选自N、O和S的另外的杂原子，并且该杂环任选被选自以下的取代基取代羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芳基、C1-C6烷基巯基、C1-6卤代烷基、氨基、卤素、硝基、氰基，及其药学可接受的盐或溶剂合物。F2008101802038C0000011.tif2. 权利要求l的化合物，其中所述的芳香碳环选自苯、萘、蒽、菲、茚、芴、苊。3. 权利要求l的化合物，其中所述的芳香杂环选自吡啶、吡咯、呋喃、噻吩、吡唑、咪 唑、噻唑、噁唑、异噁唑、喷哚、苯并呋喃、苯并咪唑、咔唑、魅嗪、嘧啶、妣嗪、喹啉、异喹啉、嘌 呤、吩噻嗪、吩噁嗪。4. 权利要求1的化合物，其中当X是硫原子时，其任选被氧化成亚磺酰基或磺酰基。5. 权利要求l的化合物，其中所述的W选自Ce-Q。芳香碳环或CfQ。饱和或不饱和的 非芳香碳环；Ce-Q。芳香杂环，其包含一个或多个选自0、N、S的杂原子；或者C「Cs的单杂环 或Cs-Cn的双杂环，其包含一个或多个选自0、N、S的杂原子。6. 权利要求1的化合物，其中所述的W选自萘、苯、喹啉、异喹啉、苄基；环戊烷、环己 烷、环戊烯、环己烯、环戊二烯、环己二烯；呋喃、噻吩、吡咯、咪唑、吡唑、噻唑、恶唑、异噻唑、 异恶唑、四唑、妣啶、妣嗪、嘧啶、哒嗪、三唑；四氢呋喃、四氢噻吩、二硫戊烷、氧硫戊烷、妣咯 烷、妣咯啉、咪唑烷、咪唑啉、妣唑烷、妣唑啉、哌啶、哌嗪、恶嗪、恶二嗪、噻嗪、...

【专利技术属性】
技术研发人员：李松，王应，赵芳，马大龙，肖军海，凌笑梅，孙薇，田林杰，王莉莉，綦辉，钟武，张姝玙，郑志兵，谢元，谢云德，李行舟，赵国明，王晓奎，周辛波，刘洪英，
申请(专利权)人：中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所，北京大学，
类型：发明
国别省市：11[中国|北京]