【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术介绍
1、1型神经纤维瘤病(nf1)发生在大约1:3,500的新生儿中，并且是影响人类神经功能的最常见的常染色体显性单基因疾病之一。临床上，nf1疾病的特征是存在良性周围神经肿瘤(称为神经纤维瘤)，涉及nf1基因双等位基因突变的雪旺细胞，以及其他肿瘤和非肿瘤临床表现。参见jousma等人，pediatr.blood cancer，62:1709-1716,2015。nf1与多种皮肤疾病相关，包括真皮神经纤维瘤；丛状神经纤维瘤；咖啡牛乳色斑；以及腋窝和腹股沟雀斑。超过95％的nf1患者会出现皮肤神经纤维瘤，并且可以出现在身体的任何部位，引起瘙痒、刺激、感染、身体疼痛和毁容。此外，真皮神经纤维瘤与社会孤立和焦虑有关。
2、nfl是由nf1中的一个或多个种系突变引起的，nf1是一种使ras途径失活的基因。由于nf1基因编码ras-gap蛋白，nf1缺失导致ras-gtp升高。因此，nf1研究主要集中于测试ras信号通路中的抑制剂，包括ras-mapk级联。参见jousma等人，pediatr.blood cancer，62:1709-1716,2015。已鉴定出四种不同的mapk级联，并根据其mapk模块进行命名。参见akinleye等人，“血液学与肿瘤学杂志”(journal of hematology&oncology)6:27,2013。mek蛋白属于一个酶家族，位于四个map激酶信号通路中各自特定mapk靶标的上游。其中两种mek蛋白mek1和mek2密切相关并参与该信号通路级联。mek1和mek2抑
3、目前可用的mek抑制剂设计为具有用于全身递送的口服生物利用度，并且与显着的副作用相关，包括左心室射血分数降低、肌酸磷酸激酶升高、肺炎、肾衰竭、腹泻、感染、荨麻疹和斑丘疹，所有这些副作用都是剂量限制的或需要永久停药。此外，临床试验显示长期大剂量施用mek抑制剂会产生副作用。参见黄等人，“眼药理学与治疗学杂志”(j.ocul.pharmacol.ther.)，25:519-530,2009。例如，pd0325901,一种目前正在进行临床试验的mek抑制剂，已表现出与共济失调、精神错乱和晕厥相关的神经副作用。此外，全身暴露于mek抑制剂还观察到许多其他副作用，包括：痤疮样皮疹、cpk升高、恶心、呕吐、腹泻、腹痛和疲劳。因此，需要抑制mek来治疗nf1相关的真皮神经纤维瘤的疗法，所述疗法限制这些严重的副作用。
4、血管、角质细胞和黑素细胞区室的良性皮肤肿瘤通常发生在出生时或儿童时期。这些病变在本申请中被称为“胎记(birthmark)”，可导致美观问题、毁容和社交焦虑。在某些情况下，这些病变会倾向于使个体出现功能障碍或未来罹患恶性肿瘤。这些胎记可能是零星的，也可能是潜在神经皮肤综合征的一部分。
5、血管胎记包括，例如鲜红斑痣/毛细血管畸形、血管瘤、小叶毛细血管瘤、动脉血管畸形、淋巴管畸形、血管畸形、血管瘤和其他血管瘤。角化细胞痣是指角化细胞表皮痣和皮脂腺痣。黑素细胞痣(通常称为痣)包括例如先天性痣、多发性雀斑(可能出现在例如leopard等综合征中)、皮肤雀斑(ephiledes)(雀斑(freckles))和斑痣。
6、神经皮肤综合征，也称为胎记，例如鲜红斑痣，与皮肤中的先天性低流量血管畸形(毛细血管畸形)相关，如果不治疗，所述先天性低流量血管畸形会肥大并形成结节(minkis,k.等人，“激光在外科和医学上的应用”(lasers surg med.)，(2009)41(6):第423-426页)。激光疗法通常用于治疗鲜红斑痣，但通常无法完全解决。表皮痣是常见的皮肤镶嵌式疾病，分为角质细胞痣和类器官痣。类器官痣包括皮脂腺痣(ns)。据报道，ns的免疫标记与磷酸化erk染色的增加相关(aslam,a等人,“临床和实验皮肤疾病学”(clinical andexperimental dermatology)(2014)39:第1-6页)。非类器官角化细胞性表皮痣(ken)的特征是良性先天性色素沉着过度皮肤病变。具有局部表皮增厚的表皮痣在出生时就存在或在儿童时期变得可见。儿童胎记中也出现的其他皮肤疾病包括痣细胞痣、小叶毛细血管瘤、先天性痣、皮肤雀斑(ephiledes)(雀斑(freckles))、多发性雀斑(可能发生在包括leopard综合征在内的多种综合征中)、毛细血管瘤、斑痣、动静脉畸形、淋巴管畸形和先天性黑素细胞痣。雀斑样痣可发生在儿童时期(在如leopard综合征等综合征中)，其具有可激活ras/mapk通路的突变，也可在成人中获得。在某些情况下，胎记不适合手术切除和/或激光治疗。在某些情况下，胎记如果未经治疗，可能会发展为病变和/或增殖性皮肤疾病。
7、erk/mek通路的调节可能对胎记具有治疗作用。据报道，镶嵌型ras病中存在ras突变，即非类器官ken和皮脂腺痣(farschtschi s等人，“bmc医学基因组学”(bmc medicalgenetics)，(2015)；16:第6页；以及sun,bk等人，“研究性皮肤疾病学杂志”(journal ofinvestigative dermatology，(2013)；3:第824-827页)。因此，抑制ras信号通路(包括ras-mapk级联)可能有助于治疗胎记。
8、已经识别了四种不同的mapk级联并根据它们的mapk模块进行命名。参见akinleye等人，“血液学与肿瘤学杂志”(journal of hematology&oncology)，6:27,2013。mek蛋白属于一个酶家族，位于四个map激酶信号通路中各自特定mapk靶标的上游。其中两种mek蛋白mek1和mek2密切相关并参与该信号通路级联。mek1和mek2抑制剂显示可以有效抑制ras下游的mek信号传导(rice等人，“药物化学快报”(medicinal chemistry letters)，3:416-421,2012)，从而为靶向mek治疗胎记提供了理论依据。
9、目前可用的mek途径抑制剂被设计为具有用于全身递送的口服生物利用度，但与一种或多种显著副作用相关，包括左心室射血分数降低、肌酸磷酸激酶升高、肺炎、肾衰竭、腹泻、感染、荨麻疹和斑丘疹，所有这些副作用都是剂量限制的或需要永久停药。此外，临床试验已显示长期高剂量使用mek抑制剂会产生一种或多种副作用。(黄等人，“眼科药理学与治疗学杂志”(j.ocul.pharmacol.ther.)，25:519-530,2009)。例如，pd0325901是一种经过临床测试的mek抑制剂，已表现出一种或多种与共济失调、精神错乱和晕厥相关的神经副作用。此外，全身暴露于mek抑制剂还观察到许多其他副作用，包括：痤疮样皮疹、cpk升高、恶心、呕吐、腹泻、腹本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种凝胶制剂，其包含：
2.如权利要求1所述的凝胶制剂，其中所述化合物如下式所示:
3.如权利要求1或2所述的凝胶制剂，其中所述凝胶制剂的粘度为约10,000至约200,000cps、约15,000至约200,000cps、约20,000至约200,000cps、约25,000至约200,000cps、约10,000至约100,000cps、约15,000至约100,000cps、约20,000至约100,000cps、约25,000至约100,000cps、约10,000至约50,000cps、约15,000至约50,000cps、约20,000至约50,000cps、约25,000至约50,000cps、约10,000至约40,000cps、约15,000至约40,000cps、约20,000至约40,000cps或约25,000至约40,000cps。
4.如权利要求3所述的凝胶制剂，其中所述凝胶制剂的粘度为约15,000至约50,000cps。
5.如权利要求1或2所述的凝胶制剂，其中所述聚乙二醇是PEG-400。>
6.如权利要求5所述的凝胶制剂，其中PEG-400的量为约50％至约60％，以重量计。
7.如权利要求1或2所述的凝胶制剂，其中所述一种或多种有机溶剂为C1-3烷基-(OCH2CH2)1-5-OH；并且C1-3烷基-(OCH2CH2)1-5-OH为2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇。
8.如权利要求7所述的凝胶制剂，其中2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇的量为约40％至约50％，以重量计。
9.如权利要求1或2所述的凝胶制剂，其中所述抗氧化剂是丁基羟基甲苯、丁基羟基茴香醚、抗坏血酸酯，或其组合。
10.如权利要求1或2所述的凝胶制剂，其中所述抗氧化剂是丁基羟基甲苯，其量为约0.1％至约0.5％、约0.1％至约0.4％、或约0.1％至约0.3％，以重量计。
11.如权利要求10所述的凝胶制剂，其中丁基羟基甲苯的量为约0.2％，以重量计。
12.如权利要求1或2所述的凝胶制剂，其中所述抗氧化剂是包含抗坏血酸棕榈酸酯的抗坏血酸酯。
13.如权利要求12所述的凝胶制剂，其中抗坏血酸棕榈酸酯的量为约0.01％至约0.1％，以重量计。
14.如权利要求13所述的凝胶制剂，其中抗坏血酸棕榈酸酯的量为约0.05％，以重量计。
15.如权利要求12所述的凝胶制剂，所述凝胶制剂还包含稳定剂，其中所述稳定剂是α-生育酚或α-生育酚乙酸酯。
16.如权利要求15所述的凝胶制剂，其中α-生育酚或α-生育酚乙酸酯的量为约0.002％，以重量计。
17.如权利要求1或2所述的凝胶制剂，其中所述防腐剂，当存在时，为苯甲醇、苯氧乙醇、山梨酸钾，或其组合。
18.如权利要求1或2所述的凝胶制剂，其中所述防腐剂，当存在时，为苯氧乙醇，其量为约0.5％至约5％、约0.5％至约4％、约0.5％至约3％、或约0.5％至约2％，以重量计。
19.如权利要求18所述的凝胶制剂，其中苯氧乙醇的量为约1％，以重量计。
20.如权利要求1或2所述的凝胶制剂，其中所述防腐剂，当存在时，为山梨酸钾，其量为约0.05％至约0.5％、约0.05％至约0.4％、约0.05％至约0.3％、或约0.05％至约0.2％，以重量计。
21.如权利要求20所述的凝胶制剂，其中山梨酸钾的量为约0.1％，以重量计。
22.如权利要求1或2所述的凝胶制剂，所述凝胶制剂还包含增稠剂，其中所述增稠剂是聚乙二醇，其平均分子量为约1000至约3000Da。
23.如权利要求5所述的凝胶制剂，其中PEG-400是超精制PEG-400。
24.如权利要求7所述的凝胶制剂，其中2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇是纯度>约99.90％的HP。
25.如权利要求1或2所述的凝胶制剂，其中所述胶凝剂是羟丙基纤维素。
26.如权利要求25所述的凝胶制剂，其中所述羟丙基纤维素的平均分子量为约850,000Da至约1,150,000Da。
27.如权利要求25所述的凝胶制剂，其中所述羟丙基纤维素为KlucelTM MF或KlucelTMHF。
28.如权利要求27所述的凝胶制剂，其中所述羟丙基纤维素是KlucelTM HF，其量为约0.5％至约2％，以重量计。
29.如权利要求1或2所述的凝胶制剂，其中所述式(I)化合物的量为约0.1％至约3％，以重量计。
30.一种凝胶...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种凝胶制剂，其包含：
2.如权利要求1所述的凝胶制剂，其中所述化合物如下式所示:
3.如权利要求1或2所述的凝胶制剂，其中所述凝胶制剂的粘度为约10,000至约200,000cps、约15,000至约200,000cps、约20,000至约200,000cps、约25,000至约200,000cps、约10,000至约100,000cps、约15,000至约100,000cps、约20,000至约100,000cps、约25,000至约100,000cps、约10,000至约50,000cps、约15,000至约50,000cps、约20,000至约50,000cps、约25,000至约50,000cps、约10,000至约40,000cps、约15,000至约40,000cps、约20,000至约40,000cps或约25,000至约40,000cps。
4.如权利要求3所述的凝胶制剂，其中所述凝胶制剂的粘度为约15,000至约50,000cps。
5.如权利要求1或2所述的凝胶制剂，其中所述聚乙二醇是peg-400。
6.如权利要求5所述的凝胶制剂，其中peg-400的量为约50％至约60％，以重量计。
7.如权利要求1或2所述的凝胶制剂，其中所述一种或多种有机溶剂为c1-3烷基-(och2ch2)1-5-oh；并且c1-3烷基-(och2ch2)1-5-oh为2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇。
8.如权利要求7所述的凝胶制剂，其中2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇的量为约40％至约50％，以重量计。
9.如权利要求1或2所述的凝胶制剂，其中所述抗氧化剂是丁基羟基甲苯、丁基羟基茴香醚、抗坏血酸酯，或其组合。
10.如权利要求1或2所述的凝胶制剂，其中所述抗氧化剂是丁基羟基甲苯，其量为约0.1％至约0.5％、约0.1％至约0.4％、或约0.1％至约0.3％，以重量计。
11.如权利要求10所述的凝胶制剂，其中丁基羟基甲苯的量为约0.2％，以重量计。
12.如权利要求1或2所述的凝胶制剂，其中所述抗氧化剂是包含抗坏血酸棕榈酸酯的抗坏血酸酯。
13.如权利要求12所述的凝胶制剂，其中抗坏血酸棕榈酸酯的量为约0.01％至约0.1％，以重量计。
14.如权利要求13所述的凝胶制剂，其中抗坏血酸棕榈酸酯的量为约0.05％，以重量计。
15.如权利要求12所述的凝胶制剂，所述凝胶制剂还包含稳定剂，其中所述稳定剂是α-生育酚或α-生育酚乙酸酯。
16.如权利要求15所述的凝胶制剂，其中α-生育酚或α-生育酚乙酸酯的量为约0.002％，以重量计。
17.如权利要求1或2所述的凝胶制剂，其中所述防腐剂，当存在时，为苯甲醇、苯氧乙醇、山梨酸钾，或其组合。
18.如权利要求1或2所述的凝胶制剂，其中所述防腐剂，当存在时，为苯氧乙醇，其量为约0.5％至约5％、约0.5％至约4％、约0.5％至约3％、或约0.5％至约2％，以重量计。
19.如权利要求18所述的凝胶制剂，其中苯氧乙醇的量为约1％，以重量计。
20.如权利要求1或2所述的凝胶制剂，其中所述防腐剂，当存在时，为山梨酸钾，其量为约0.05％至约0.5％、约0.05％至约0.4％、约0.05％至约0.3％、或约0.05％至约0.2％，以重量计。
21.如权利要求20所述的凝胶制剂，其中山梨酸钾的量为约0....
【专利技术属性】
技术研发人员：C·波瓦拉，E·莫里菲尔德，C·R·G·伊万斯，C·R·史蒂文森，B·P·布雷迪，
申请(专利权)人：恩福莱克逊治疗有限公司，
类型：发明
国别省市：
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