【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及药物化学领域，具体涉及一种艾多沙班中间体的制备方法。
技术介绍
1、甲苯磺酸艾多沙班片由日本第一三共开发，为选择性xa因子抑制剂，2011年4月于日本上市，用于静脉血栓栓塞症(vte)；2015年1月美国获批，用于降低非心脏瓣膜病引起的房颤患者卒中和危险血栓(系统性栓塞)风险；2018年12月进入中国，用于伴有一个或多个风险因素(如充血性心力衰竭、高血压、年龄≥75岁、糖尿病、既往卒中或短暂性脑缺血发作(tia)病史)的非瓣膜性房颤(nvaf)成人患者，预防卒中和体循环栓塞；用于治疗成人深静脉血栓(dvt)和肺栓塞(pe)，以及预防成人深静脉血栓和肺栓塞复发。其结构如下：
2、
3、式(i)化合物叔丁基n-((1r,2s,5s)-2-(2-(5-氯吡啶-2-基)氨基)-2-氧乙酰基)氨基)-5-(二甲基氨基甲酰基)环己基)氨基甲酸酯是合成艾多沙班的一个重要中间产物：
4、
5、现有技术cn103214414a、cn102348688a、cn104761571a、cn107641131a、cn112940012a、cn104761571a、cn106459087a、cn104936961a、cn111763169a、us9809546b2等均采用将式(2)化合物与式(3)化合物在三乙胺的存在下反应：
6、
7、然而，上述现有技术公开的方法均存在难以搅拌均匀，反应均一性差，导致收率和纯度不高的问题，如cn103214414a公开的反应体系中存在大量
8、现有技术cn105399667a公开了一种式(i)的制备方法，其通过式(4)化合物与式(5)化合物经缩合反应制得：
9、
10、然而该反应需要先将式(4)化合物加入溶剂中调节ph，再与式(5)化合物进行缩合反应，缩合反应需要添加有机铋催化剂，催化剂的使用一方面增加了生产成本，另一方面还会造成金属铋残留，影响产品质量，不利于工业化生产。
11、现有技术cn113968813a、in202041026059a公开了一种式(i)的制备方法，其通过式(6)化合物与式(7)化合物经缩合反应制得：
12、
13、然而cn113968813a公开的反应采用n,n-二甲基甲酰胺作为反应溶剂，析出的产品纯度较差，需在85℃～95℃下反应6小时以上，并且需高温趁热抽滤，但即使这样纯度也未达到99％以上，且高温趁热甩滤工业化生产难以实现，存在极大的安全隐患；此外，n,n-二甲基甲酰胺长时间于高温碱性条件下，可能分解产生二甲胺杂质；in202041026059a公开的工艺粗品收率不到80％，后处理增加了甲醇和水精制的工序，总收率不到75％。
技术实现思路
1、本专利技术的目的在于开发一种艾多沙班中间体的制备方法，使得所得产品收率高、杂质含量低，整个反应过程体系搅拌顺畅，不会出现固化及粘稠现象，未使用难处理或毒性试剂，环境友好，反应时间短，成本低，简化后处理工序，更适合产业化放大生产。
2、具体地，本专利技术提供一种式(i)化合物或其盐或水合物的制备方法，采用式(7)化合物与式(2)化合物在碱的作用下反应制得：
3、
4、在一个实施方式中，可先将式(7)化合物置于有机溶剂中，之后加入碱，升温搅拌，再加入式(2)化合物进行反应。
5、进一步地，所述有机溶剂选自乙腈、n,n-二甲基甲酰胺或其混合，优选乙腈；所述碱选自三乙胺、n,n-二异丙基乙胺、吡啶或其混合，优选三乙胺。
6、进一步地，所述式(2)化合物与所述碱的摩尔比为1：3.5～5.5，优选1：4.0-5.2。
7、进一步地，所述式(2)化合物与所述式(7)化合物的摩尔比为1:1.1～1.5，优选1:1.1～1.2。
8、进一步地，所述升温为升温至45℃～55℃。
9、在另一个实施方式中，将式(7)化合物置于有机溶剂中，之后加入与所述式(2)化合物的摩尔比为1.0～2.0:1的碱，升温搅拌，再加入与所述式(2)化合物的摩尔比为入2.0～4.0:1的碱及式(2)化合物进行反应；所述式(2)化合物与所述碱的总摩尔比为1：3.5～5.5，优选1：4.0-5.2。
10、在另一个实施方式中，将式(7)化合物置于有机溶剂中，之后加入与所述式(2)化合物的摩尔比为1.2～1.5:1的碱，升温搅拌，再加入与所述式(2)化合物的摩尔比为入3.0～4.0:1的碱及式(2)化合物进行反应；所述式(2)化合物与所述碱的总摩尔比为1：3.5～5.5，优选1：4.0-5.2。
11、在另一个实施方式中，将式(7)化合物置于有机溶剂中，之后加入与所述式(2)化合物的摩尔比为1.4:1的碱，升温搅拌，再加入与所述式(2)化合物的摩尔比为入3.8:1的碱及式(2)化合物进行反应；所述式(2)化合物与所述碱的总摩尔比为1：3.5～5.5，优选1：4.0-5.2。
12、进一步地，所述有机溶剂选自乙腈、n,n-二甲基甲酰胺或其混合，优选乙腈；所述碱选自三乙胺、n,n-二异丙基乙胺、吡啶或其混合，优选三乙胺。
13、进一步地，所述式(2)化合物与所述式(7)化合物的摩尔比为1:1.1～1.5，优选1:1.1～1.2。
14、进一步地，所述升温为升温至45℃～55℃。
15、在一个实施方式中，加入式(2)化合物后进行升温反应，反应毕降温，加水搅拌。
16、进一步地，所述升温为升温至70℃～80℃；所述降温为降温至30℃～50℃。
17、进一步地，所述水用量与有机溶剂的用量质量比为1.0～1.5:1；优选地，所述水用量与乙腈的用量质量比为1.0～1.5:1。
18、为了避免先解离后反应生成较多盐，使得体系固化，从而影响搅拌以及反应均一性的问题，本专利技术先加入溶剂和式(7)化合物2-[(5-氯吡啶)氨基]-2-氧代乙酸乙酯，搅拌下分批次或一次性加入碱，升温搅拌后加入式(2)化合物(1s,2r,4s)-1-氨基-4-(二甲基氨基羰基)-环己基-2-氨基甲酸叔丁酯草酸盐进行反应，反应毕，待体系降温后，加入适量纯化水搅拌析晶，即得目标产物，收率可稳定在90％以上，产品总杂可控制在0.5％以下。
19、本专利技术所述的制备方法采用的溶剂可以与水互溶，整个反应过程体系搅拌顺畅，不会出现固化及粘稠现象，产品不易包裹溶剂，即使有少量溶剂残留，也可通过烘料过程去除；反应无需添加金属催化剂，更符合绿色化学的理念；直接采用游离碱2-[(5-氯吡啶)氨基]-2-氧代乙酸乙酯避免了先解离该物料会产生大量本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种式(I)化合物或其盐或水合物的制备方法，其特征在于，采用式(7)化合物与式(2)化合物在碱的作用下反应制得：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，先将式(7)化合物置于有机溶剂中，之后加入碱，升温搅拌，再加入式(2)化合物进行反应。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，先将式(7)化合物置于有机溶剂中，之后加入与所述式(2)化合物的摩尔比为1.0～2.0:1的碱，升温搅拌，再加入与所述式(2)化合物的摩尔比为2.0～4.0:1的碱及式(2)化合物进行反应。
4.根据权利要求2-3任一项所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂选自乙腈、N,N-二甲基甲酰胺或其混合，优选乙腈；所述碱选自三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶或其混合，优选三乙胺。
5.根据权利要求1-2任一项所述的制备方法，其特征在于，式(2)化合物与所述碱的摩尔比为1：3.5～5.5，优选1：4.0-5.2。
6.根据权利要求1-4任一项所述的制备方法，其特征在于，式(2)化合物与所述式(7)化合物的摩尔比为1:1.1～1.5，优选
7.根据权利要求2-3任一项所述的制备方法，其特征在于，所述升温为升温至45℃～55℃。
8.根据权利要求2-7任一项所述的制备方法，其特征在于，加入式(2)化合物后进行升温反应，反应毕降温，加水搅拌。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述升温为升温至70℃～80℃；所述降温为降温至30℃～50℃。
10.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述水用量与有机溶剂的用量质量比为1.0～1.5:1。
...【技术特征摘要】
1.一种式(i)化合物或其盐或水合物的制备方法，其特征在于，采用式(7)化合物与式(2)化合物在碱的作用下反应制得：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，先将式(7)化合物置于有机溶剂中，之后加入碱，升温搅拌，再加入式(2)化合物进行反应。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，先将式(7)化合物置于有机溶剂中，之后加入与所述式(2)化合物的摩尔比为1.0～2.0:1的碱，升温搅拌，再加入与所述式(2)化合物的摩尔比为2.0～4.0:1的碱及式(2)化合物进行反应。
4.根据权利要求2-3任一项所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂选自乙腈、n,n-二甲基甲酰胺或其混合，优选乙腈；所述碱选自三乙胺、n,n-二异丙基乙胺、吡啶或其混合，优选三乙胺。
5.根据权利要求1...
【专利技术属性】
技术研发人员：韩平，吴群，王仲洲，马立金，董志奎，
申请(专利权)人：扬子江药业集团南京海陵药业有限公司，
类型：发明
国别省市：
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。