【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于纳米材料领域，具体涉及一种光敏性载体及其制备方法与应用。
技术介绍
1、光动力治疗(pdt)由于其微创性和高度的时空精度，引起了相当多的关注。光敏剂作为光动力治疗的关键部分，将吸收的能量转移到周围的氧气中并产生活性氧(ros)，随后与附近的生物大分子(如：脂质、蛋白质、dna)进一步反应以杀死癌细胞并完成光动力治疗。因此，光敏剂在肿瘤部位的有效富集是癌症患者进行光动力治疗的先决条件，其肿瘤滞留效果直接决定了治疗是否准确有效。然而，在活体光动力治疗过程中，大多数有机小分子光敏剂从血流中迅速清除，通常在数小时甚至十几分钟从血液中清除，使得光敏剂无法有效地在肿瘤部位富集和保留，导致光动力治疗效率低下。因此，提高光敏剂在肿瘤部位的保留时间迫在眉睫，这对于保证体内精准高效的pdt具有重要意义。
2、为了提高癌症的治疗效果，通常可以采用将不同治疗方式结合起来的联合治疗方法。其中，光动力治疗(pdt)是一种由光敏剂、光源、氧气相互作用为基础的光疗治疗方法。当特定波长的激光照射到光敏剂时，会产生强氧化性的单线态氧1o2，进而破坏肿瘤细胞内的dna、蛋白质等生物活性物质，诱导肿瘤细胞凋亡。而在多种联合治疗方法中，pdt联合免疫治疗的策略显示出其独特优势。pdt能够直接破坏肿瘤细胞及组织，损伤肿瘤细胞的膜结构，导致肿瘤特异性抗原大量增加，此类物质被称为损伤相关分子模式(damage-associated molecularpatterns,damp)，主要包括暴露在细胞表面的钙网蛋白(calreticulin)，肿瘤细胞向
3、受肿瘤微环境细胞因子的影响，巨噬细胞分化为不同类型的tams，主要分为m1型和m2型，巨噬细胞向m1型和m2型分化的过程被称之为极化。m1巨噬细胞通常被认为是肿瘤杀伤巨噬细胞，主要是抗肿瘤和免疫促进。而m2巨噬细胞则表现为免疫抑制，促进组织修复和肿瘤发生发展。在肿瘤的各阶段m1型和m2型tam均存在；早期以m1型为主，中晚期以m2型为主。随着肿瘤的进展，m1型逐渐向m2型极化，m2型tams数量的增多也提示着预后不良。这两种类型的巨噬细胞具有不同的标记物、代谢特征和基因表达谱。m1巨噬细胞分泌促炎细胞因子，如il-12、肿瘤坏死因子(tnf)-α、cxcl-10和干扰素(ifn)-γ，并产生高水平的inos，而m2巨噬细胞分泌抗炎细胞因子，如il-10、il-13和il-4，并表达丰富的arginase-1、cd206等。免疫刺激疗法旨在重塑tme并逆转免疫抑制，目的是激活抗肿瘤免疫反应。其中一种治疗方法是咪喹莫特(imq)，这是一种疏水性小分子药物，能够通过激活toll样受体7(tlr-7)途径来重新极化先天免疫。tlr7激动剂将m2巨噬细胞重新极化为m1巨噬细胞，促进吞噬作用、炎症和抗原呈递。
4、如前所述，尽管pdt与免疫的联合治疗模式已经显示出良好的临床应用的前景，但由于小分子化疗药物和小分子光敏剂在血液中较短的半衰期，会导致其会从血液中快速清除，从而不能充分发挥其治疗效果。此外，由于缺乏靶向，小分子药物通常会对健康组织造成较高的毒副作用。而纳米药物因其特殊的纳米尺寸，而在生物体内展现出高渗透长滞留效应和较高的药物递送效率，近年来引起了研究者的广泛研究。因此，基于纳米科学而开发的激活型pdt治疗-免疫联合治疗纳米药物具有重要意义。
技术实现思路
1、为了解决现有技术存在的问题，本专利技术提供了一种光敏性载体及其制备方法与应用，该光敏性载体是一种靶向性的gsh响应的用于肿瘤光动力与免疫联合治疗的纳米药物，用于提高癌症的治疗效果。
2、为达到上述目的，本专利技术采用的技术方案包括：
3、第一方面，本专利技术提供了一种具有靶向性的谷胱甘肽激活的纳米免疫前药化合物，所述纳米免疫前药化合物的结构通式如式i所示：
4、
5、式i中，r为s。
6、本专利技术提供的具有靶向性的谷胱甘肽激活的纳米免疫前药化合物的骨架是由亲水性聚乙二醇(peg)和疏水性aie光敏剂通过亲疏水自组装构成。为了提高其靶向性，在聚乙二醇末端共价结合了rgd肿瘤靶向多肽；为了响应细胞内的高谷胱甘肽环境，在光敏剂和聚乙二醇之间连接了可响应肿瘤部位高表达的谷胱甘肽的二硫键。
7、第二方面，本专利技术提供了一种具有靶向性的谷胱甘肽激活的纳米免疫前药化合物的制备方法，包括如下步骤：
8、
9、s1、在惰性气氛下，将5'-溴-[2,2'-双噻吩]-5-甲醛化合物a、(4-(二苯基氨基)苯基)硼酸化合物b、四三苯基膦钯和氢氧化钾在有机溶剂中回流反应12-14h，得到产物c；
10、4-甲基喹啉化合物d与碘乙烷在乙腈中回流反应18-20h，得到产物e；
11、在惰性气氛下，将产物c和产物e在哌啶的催化下在乙醇中回流反应12-14小时，得到产物f；
12、
13、s2、在惰性气氛下，产物c、4-甲基喹啉化合物d和甲烷磺酸在干燥的n,n-二甲基甲酰胺中，150-160℃反应4-6h，得到产物h；
14、
15、s3、在惰性气氛下，产物h和9-溴壬酸在1,2-邻二氯苯中，150-160℃反应20-24h，得到产物i；
16、
17、s4、在惰性气氛下，产物i、n-羟基琥珀酰亚胺、4-二甲氨基吡啶和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐在二氯甲烷中室温反应12-14h，得到产物j；
18、
19、s5、在惰性气氛下，产物j、(2-氨基乙基)氨基甲酸叔丁酯和三乙胺在二氯甲烷中室温反应12-14h，纯化后得到产物k；
20、
21、s6、在惰性气氛下，产物k和三氟乙酸在二氯甲烷中室温反应12-14h，得到产物l；
22、
23、s7、在惰性气氛下，将产物l与crgd-peg5000-s-s-npc在吡啶催化下室温反应12-14h，纯化后即得。
24、进一步地，上述技术方案中，步骤s1中，5'-溴-[2,2'-双噻吩]-5-甲醛化合物a与(4-(二苯基氨基)苯基)硼酸化合物b的摩尔比为1：1.2-1.5；
25、4-甲基喹啉化合物d与碘乙烷的摩尔比为1:1.3-1.5；
26、所述产物c与所述产物e的摩尔比为1:1.2-1.5；
27、步骤s2中，所述产物c、4-甲基喹啉化合物d和甲烷磺酸的摩尔比为1:1.2-1.4-1.2-1.4；
28、步骤s3中，所述产物h与9-溴壬酸的摩尔比为1:1.5-2；
29、步骤s4中，所述产物i、n-羟基琥珀酰亚胺、4-二甲氨基吡啶和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐的摩尔比为1:10-13:2-2.3:2-2.3；
30、步骤s5中，本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种具有靶向性的谷胱甘肽激活的纳米免疫前药化合物，其特征在于，所述纳米免疫前药化合物的结构通式如式I所示：
2.权利要求1所述的具有靶向性的谷胱甘肽激活的纳米免疫前药化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤S1中，5'-溴-[2,2'-双噻吩]-5-甲醛化合物A与(4-(二苯基氨基)苯基)硼酸化合物B的摩尔比为1：1.2-1.5；
4.一种光敏性载体，其特征在于，所述光敏性载体为权利要求1所述的前药化合物包裹TLR7激动剂。
5.根据权利要求4所述的光敏性载体，其特征在于，所述TLR7激动剂包括咪喹莫特。
6.权利要求4或5所述的光敏性载体的制备方法，其特征在于，将TLR7激动剂与所述纳米免疫前药化合物溶解于有机溶剂中，得到混合物；将所述混合物进行透析，即得。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述透析中透析袋的截留分子量为3500Da。
8.权利要求4或5所述的光敏性载体或者权利要求6或7所述的制备方法制备得到的光敏性载体在
...【技术特征摘要】
1.一种具有靶向性的谷胱甘肽激活的纳米免疫前药化合物，其特征在于，所述纳米免疫前药化合物的结构通式如式i所示：
2.权利要求1所述的具有靶向性的谷胱甘肽激活的纳米免疫前药化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤s1中，5'-溴-[2,2'-双噻吩]-5-甲醛化合物a与(4-(二苯基氨基)苯基)硼酸化合物b的摩尔比为1：1.2-1.5；
4.一种光敏性载体，其特征在于，所述光敏性载体为权利要求1所述的前药化合物包裹tlr7激动剂...
【专利技术属性】
技术研发人员：李海东，张程，王静云，殷晓兰，郝磊，彭孝军，
申请(专利权)人：大连理工大学，
类型：发明
国别省市：
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