【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术介绍
1、表皮生长因子受体(egfr)是erbb受体家族成员，该家族是四种密切相关的受体酪氨酸激酶的亚家族：egfr(erbb-1)、her2(erbb2)、her3(erbb3)和her4(erbb4)。其具有相似的激酶结构域结构和同源性，但是其胞外域和羧基末端尾部不同。egfr在发育过程中发挥重要作用，且是细胞增殖、存活和迁移的重要调节物。导致egfr过表达(称为上调或扩增)的突变与很多癌症相关，包括肺腺癌(40％的病例)、肛门癌、神经胶质母细胞瘤(50％)和头颈部上皮肿瘤(80-100％)。将egfr鉴定为致癌基因引起了针对egfr的抗癌疗法与egfr抑制剂的开发，包括用于肺癌的吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼和埃克替尼，以及用于结肠癌的西妥昔单抗和帕尼单抗。最近，astrazeneca开发了第三代酪氨酸激酶抑制剂奥希替尼。其他egfr抑制剂包括凡德他尼、耐昔妥珠单抗、布加替尼、来那替尼、达克替尼、埃万妥单抗(jnj-61186372)、莫博替尼(tak-788)、blu-945、伐利替尼、塔罗西替尼、波齐替尼和拉帕替尼。
2、非受体型蛋白-酪氨酸磷酸酶11(ptpn11，也称为src同源性-2磷酸酶(shp2))是由ptpn11基因编码的非受体型蛋白酪氨酸磷酸酶。shp2在rtk介导的mapk信号转导途径中起关键作用。该ptp含有两个串联的src同源性-2(sh2)结构域，其充当磷酸酪氨酸结合结构域、催化结构域和c末端尾部。在基础状态下，蛋白通常以无活性、自我抑制的构象存在，其中n末端sh2结构域阻断活性位
3、已在几种人类疾病中报道了ptpn11中的种系和体细胞突变，导致催化活性的功能获得，包括noonan综合征和leopard综合征；以及多种癌症，如青少年骨髓单核细胞白血病、神经母细胞瘤、骨髓增生异常综合症、b细胞急性淋巴细胞白血病/淋巴瘤、黑素瘤、急性髓细胞性白血病以及乳腺癌、肺癌和结肠癌(mg mohl，bg neel，curr.opin.geneticsdev.2007，17，23-30)。最近的研究表明，单ptpn11突变能够诱发小鼠的noonan综合征、jmml样骨髓增生性疾病和急性白血病。这些突变破坏了n-sh2结构域和催化位点之间的自抑制作用，使底物可组成性地进入酶的催化位点(e.darian等，proteins，2011，79，1573-1588.z-h yu等，jbc，2013，288，10472，w qiu等，bmc struct.biol.2014，14，10)。
4、ptpn11在大多数组织中广泛表达，并在各种细胞信号事件中起调节作用，这些事件对于通过多种信号途径(包括ras-mapk、jak-stat或pi3k-akt途径)的多种细胞功能(包括增殖、分化、细胞周期维持、上皮-间质转化(emt)、促有丝分裂活化、代谢控制、转录调节和细胞迁移)至关重要(tajan，m.等，eur.j.medical genetics，2015，58，509-525.prahallad，a.等，cell reports，2015，12，1978-1985)。
5、此外，越来越多的证据表明，ptpn11/shp2可能与肿瘤发生过程中的免疫逃逸有关，因此，shp2抑制剂可以刺激癌症患者的免疫反应(cancer res.2015feb 1；75(3)：508-18.t yokosuka t，j exp med.2012，209(6)，1201.s amarnath sci transl med.2011，3，111ra120.t okazaki，pnas 2001，98：24，13866-71)。
6、由于癌症可能对egfr抑制剂具有或产生抗性，因此仍然需要有效和安全的治疗剂，包括可组合使用的药剂，以治疗癌症。
技术实现思路
1、本公开提供了通过施用ptpn11抑制剂(例如，如本文所描述的由式(i)表示的化合物，如式(10b))和egfr抑制剂治疗疾病和病症(例如，癌症)的方法。
2、在第一个方面中，本公开提供了一种在受试者中治疗癌症的方法，该方法包括向受试者施用：
3、a)治疗有效量的ptpn11抑制剂；和
4、b)治疗有效量的egfr抑制剂，
5、其中ptpn11抑制剂由式(i)表示：
6、
7、或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、构象异构体、互变异构体或其组合，其中下标a和b、y1、y2和r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9、r10、r11和r13是如本文所提供的。
8、在第二个方面中，本公开提供了一种在受试者中治疗实体瘤(例如，晚期非小细胞肺癌)的方法，该方法包括向有此需要的受试者施用：
9、a)治疗有效量的由式(10b)表示的化合物：
10、
11、或者药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、构象异构体、互变异构体或其组合；和
12、b)治疗有效量的egfr抑制剂。
13、在第三个方面中，本公开提供了一种用于在受试者中治疗癌症的药物组合物，该组合物包括：
14、a)治疗有效量的ptpn11抑制剂；和
15、b)治疗有效量的egfr抑制剂，
16、以及药学上可接受的载体或赋形剂，
17、其中所述ptpn11抑制剂由如本文定义和描述的式(i)表示。
18、在第四个方面中，本公开提供了一种用于在受试者中治疗癌症的试剂盒，该试剂盒包括：
19、a)治疗有效量的ptpn11抑制剂；和
20、b)治疗有效量的egfr抑制剂，
21、以及用于有效施用的说明书，
22、其中所述ptpn11抑制剂由如本文定义和描述的式(i)表示。
本文档来自技高网...【技术保护点】
1.一种在受试者中治疗癌症的方法，其包括向所述受试者施用：
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述PTPN11抑制剂选自以下：
3.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其中所述PTPN11抑制剂由式(2b)表示：
4.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其中所述PTPN11抑制剂由式(10b)表示：
5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述受试者具有EGFR突变，其包含EGFR外显子19缺失、外显子20插入、L858X突变、T790X突变、C797X突变、G719X突变、L861X突变、S768X突变、E709X突变或其任何组合。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述癌症包括实体瘤。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述癌症是胆管癌、脑癌、乳腺癌、宫颈癌、结肠直肠癌、食管癌、胃癌、头颈部鳞状细胞癌、肺癌、胰腺癌、甲状腺癌或其组合。
8.根据权利要求7所述的方法，其中所述癌症是非小细胞肺癌(NSCLC)。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的方法
10.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中所述癌症是EGFR阳性癌症，其特征在于对EGFR抑制剂的固有和/或获得性抗性。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的方法，其中所述癌症的特征在于对EGFR抑制剂的EGFR依赖性和/或EGFR非依赖性的抗性。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的方法，其中所述EGFR抑制剂是选择性EGFR抑制剂。
13.根据权利要求1至11中任一项所述的方法，其中所述EGFR抑制剂是EGFR/HER2双重抑制剂。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的方法，其中所述EGFR抑制剂是厄洛替尼、西妥昔单抗、帕尼单抗、凡德他尼、阿法替尼、吉非替尼、奥希替尼、耐昔妥珠单抗、布加替尼、来那替尼、达克替尼、埃万妥单抗(JNJ-61186372)、莫博替尼(TAK-788)、BLU-945、伐利替尼、塔罗西替尼、波齐替尼、埃克替尼或拉帕替尼。
15.根据权利要求14所述的方法，其中所述EGFR抑制剂是奥希替尼。
16.根据权利要求1至15中任一项所述的方法，其中所述癌症是对奥希替尼具有抗性的EGFR阳性癌症。
17.根据权利要求1至15中任一项所述的方法，其中所述癌症是对厄洛替尼具有抗性的EGFR阳性癌症。
18.根据权利要求1至17中任一项所述的方法，其中所述受试者此前未使用PTPN抑制剂治疗。
19.根据权利要求1至17中任一项所述的方法，其中所述受试者此前使用式(I.)化合物以外的PTPN11抑制剂治疗。
20.根据权利要求1至17中任一项所述的方法，其中所述受试者此前使用式(I)的PTPN11抑制剂治疗。
21.根据权利要求1至20中任一项所述的方法，其中所述受试者此前未使用EGFR抑制剂治疗。
22.根据权利要求1至20中任一项所述的方法，其中所述受试者此前使用EGFR抑制剂治疗。
23.根据权利要求1至22中任一项所述的方法，其中所述受试者是人。
24.根据权利要求1至23中任一项所述的方法，其中所述PTPN11抑制剂和所述EGFR抑制剂伴随施用。
25.根据权利要求24所述的方法，其中所述PTPN11抑制剂和所述EGFR抑制剂在药物组合物中施用，所述药物组合物包含所述PTPN11抑制剂和所述EGFR抑制剂。
26.根据权利要求1至23中任一项所述的方法，其中所述PTPN11抑制剂和所述EGFR抑制剂顺序施用。
27.根据权利要求26所述的方法，其中所述PTPN11抑制剂在所述EGFR抑制剂施用前施用。
28.根据权利要求26所述的方法，其中所述PTPN11抑制剂在所述EGFR抑制剂施用后施用。
29.根据权利要求1至28中任一项所述的方法，其中所述PTPN11抑制剂和/或所述EGFR抑制剂口服施用。
30.根据权利要求1至29中任一项所述的方法，其中所述PTPN11抑制剂和所述EGFR抑制剂以联合治疗有效量提供。
31.根据权利要求1至29中任一项所述的方法，其中所述PTPN11抑制剂和所述EGFR抑制剂以协同有效量提供。
32.根据权利要求1至29中任一项所述的方法，其中所述PTPN11抑制剂和所述EGFR抑制剂各自以不同于各自单独使用时的剂量使用。
33.根据...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种在受试者中治疗癌症的方法，其包括向所述受试者施用：
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述ptpn11抑制剂选自以下：
3.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其中所述ptpn11抑制剂由式(2b)表示：
4.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其中所述ptpn11抑制剂由式(10b)表示：
5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述受试者具有egfr突变，其包含egfr外显子19缺失、外显子20插入、l858x突变、t790x突变、c797x突变、g719x突变、l861x突变、s768x突变、e709x突变或其任何组合。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述癌症包括实体瘤。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述癌症是胆管癌、脑癌、乳腺癌、宫颈癌、结肠直肠癌、食管癌、胃癌、头颈部鳞状细胞癌、肺癌、胰腺癌、甲状腺癌或其组合。
8.根据权利要求7所述的方法，其中所述癌症是非小细胞肺癌(nsclc)。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述癌症是对egfr抑制剂具有抗性的egfr阳性癌症。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中所述癌症是egfr阳性癌症，其特征在于对egfr抑制剂的固有和/或获得性抗性。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的方法，其中所述癌症的特征在于对egfr抑制剂的egfr依赖性和/或egfr非依赖性的抗性。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的方法，其中所述egfr抑制剂是选择性egfr抑制剂。
13.根据权利要求1至11中任一项所述的方法，其中所述egfr抑制剂是egfr/her2双重抑制剂。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的方法，其中所述egfr抑制剂是厄洛替尼、西妥昔单抗、帕尼单抗、凡德他尼、阿法替尼、吉非替尼、奥希替尼、耐昔妥珠单抗、布加替尼、来那替尼、达克替尼、埃万妥单抗(jnj-61186372)、莫博替尼(tak-788)、blu-945、伐利替尼、塔罗西替尼、波齐替尼、埃克替尼或拉帕替尼。
15.根据权利要求14所述的方法，其中所述egfr抑制剂是奥希替尼。
16.根据权利要求1至15中任一项所述的方法，其中所述癌症是对奥希替尼具有抗性的egfr阳性癌症。
17.根据权利要求1至15中任一项所述的方法，其中所述癌症是对厄洛替尼具有抗性的egfr阳性癌症。
18.根据权利要求1至17中任一项所述的方法，其中所述受试者此前未使用ptpn抑制剂治疗。
19.根据权利要求1至17中任一项所述的方法，其中所述受试者此前使用式(i.)化合物以外的ptpn11抑制剂治疗。
20.根据权利要求1至17中任一项所述的方法，其中所述受试者此前使用式(i)的ptpn11抑制剂治疗。
21.根据权利要求1至20中任一项所述的方法，其中所述受试者此前未使用egfr抑制剂治疗。
22.根据权利要求1至20中任一项所述的方法，其中所述受试者此前使用egfr抑制剂治疗。
23.根据权利要求1至22中任一项所述的方法，其中所述受试者是人。
24.根据权利要求1至23中任一项所述的方法，其中所述ptpn11抑制剂和所述egfr抑制剂伴随施用。
25.根据权利要求24所述的方法，其中所述ptpn11抑制剂和所述egfr抑制剂在药物组合物中施用，所述药物组合物包含所述ptpn11抑制剂和所述egfr抑制剂。
26.根据权利要求1至23中任一项所述的方法，其中所述ptpn11抑制剂和所述egfr抑制剂顺序施用。
27.根据权利要求26所述的方法，其中所述ptpn11抑制剂在所述egfr抑制剂施用前施用。
28.根据权利要求26所述的方法，其中所述ptpn11抑制剂在所述egfr抑制剂施用后施用。
29.根据权利要求1至28中任一项所述的方法，其中所述ptpn11抑制剂和/或所述egfr抑制剂口服施用。
30.根据权利要求1至29中任一项所述的方法，其中所述ptpn11抑制剂和所述egfr抑制剂以联合治疗有效量提供。
31.根据权利要求1至29中任一项所述的方法，其中所述ptpn11抑制剂和所述egfr抑制剂以协同有效量提供。
32.根据权利要求1至29中任一项所述的方法，其中所述ptpn11抑制剂和所述egfr抑制剂各自以不同于各自单独使用时的剂量使用。
33.根据权利要求32所述的方法，其中所述ptpn11抑制剂以低于其单独使用时的剂量使用。
34.根据权利要求32所述的方法，其中所述ptpn11抑制剂以高于其单独使用时的剂量使用。
35.根据权利要求32至34中任一项所述的方法，其中所述egfr抑制剂以低于其单独使用时的剂量使用。
36.根据权利要求32至34中任一项所述的方法，其中所述egfr抑制剂以高于其单独使用时的剂量使用。
37.根据权利要求1至36中任一项所述的方法，其中所述治疗包括一个或多个治疗周期，其中所述一个或多个治疗周期的每一个具有约28天的持续时间，以及所述ptpn11抑制剂和/或egfr抑制剂每日施用。
38.根据权利要求1至37中任一项所述的方法，其中所述式(i)或(10b)的化合物和所述egfr抑制剂的所述施用包括所述式(i)或(10b)的化合物和/或所述egfr抑制剂的一个或多个剂量递增、剂量保持或剂量递减。
39.根据权利要求1至38中任一项所述的方法，其中所述式(i)或(10b)的化合物和所述egfr抑制剂的所述施用包括所述式(i)或(10b)的化合物的一个或多个剂量递增、剂量保持或剂量递减。
40.根据权利要求39所述的方法，其中如通过dlt评估所确定的，当剂量限制性毒性(dlt)率小于约19.7％时，所述...
【专利技术属性】
技术研发人员：P·贝尔特兰，C·丹布科夫斯基，J·林，A·韦德，E·华莱士，孙玉婷，N·科尔，B·迈耶斯，K·辛克维修斯，J·斯泰斯，
申请(专利权)人：美商纳维尔制药有限公司，
类型：发明
国别省市：
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。