【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯类化合物、制备方法及其应用。
技术介绍
1、侵袭性真菌感染主要以白念珠菌、新生隐球菌、曲霉菌为主。其中，以白念珠菌的发病率最高。统计显示，白念珠菌感染占院内病原微生物感染的第四位。侵袭性真菌感染的死亡率较高，大多数的统计文献表明真菌感染的死亡率高于50％。
2、临床抗真菌药物相对偏少，仅有氮唑类、多烯类、棘白菌素类等有限的种类和品种。其中，以唑类药物使用最为广泛，如氟康唑、伏立康唑、泊沙康唑等。近年来，随着唑类抗真菌药物的广泛大量使用，临床上已经出现了对唑类抗真菌药物耐药的菌株。其中以氟康唑的耐药最为严重和广泛。真菌耐药成为临床抗真菌感染治疗失败的主要原因之一。
3、对于耐药真菌感染的治疗策略不多，除了增加抗真菌药物的剂量和更换药物品种外，临床尝试联合用药。但是，在有限的药物品种中，联合用药治疗耐药真菌的效果并不显著，甚至无效。近年来，研究的重点集中于筛选能够与抗真菌药物协同的非抗真菌药物的研究。
技术实现思路
1、本专利技术所解决的技术问题在于为了克服现有技术中抗真菌药物的耐药性强，以及抗真菌联合用药效果差或无效的问题，从而提供了一种苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯类化合物、制备方法及其应用，本专利技术所提供的苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯类化合物对氟康唑产生的耐药白色念球菌901或904有明显的协同作用。
2、本专利技术提供了一种如式i-1所示的化合物或其药学上可接受的盐，
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4、其中，r1z和r2z独立地为h或卤素；
5、l3为c1-6亚烷基；
6、r5z为h或未取代的c1-6烷基
7、r6z为未取代或被1个或多个羟基取代的c1-6烷基、或3-10元环烷基；
8、或者r5z和r6z与其相连的碳原子一起形成3-10元环烷基；
9、r3z和r4z为以下任一情形：
10、情形(1)中：r3z和r4z与其相连的原子一起形成3-10元杂环烷基，所述3-10元杂环烷基的杂原子选自n、o和s中的一种或多种，杂原子的个数为1个、2个或3个；
11、情形(2)中：r3z为h；
12、r4z为未取代或被1个或多个r4z-1取代的6-10元芳基、未取代或被1个或多个r4z-2取代的5-10元杂芳基、未取代或被1个或多个r4z-3取代的3-10元环烷基、或者、未取代或被1个或多个r4z-4取代的c1-6烷基；所述5-10元杂芳基的杂原子选自n、o和s中的一种或多种，杂原子的个数为1个、2个或3个；
13、各个r4z-1、各个r4z-2、各个r4z-3和各个r4z-4独立地为卤素、未取代或被1个或多个r4z-1-1取代的6-10元芳基、未取代或被1个或多个r4z-1-2取代的c1-6烷基、或者、未取代或被1个或多个r4z-1-3取代的c1-6烷氧基；
14、各个r4z-1-1、各个r4z-1-2和各个r4z-1-3独立地为卤素或未取代或被1个或多卤素取代的c1-6烷氧基。
15、在某一优选方案中，如式i-1所示的化合物具有以下结构，
16、
17、“*”是指该碳原子为手性碳，其构型为r构型或s构型。
18、在某一优选方案中，r1z和r2z中，所述卤素独立地可为f、cl、br或i，优选为f。
19、在某一优选方案中，l3中，所述c1-6亚烷基可为-(ch2)-、-(ch2-ch2)-或-(ch2-ch2-ch2)-。
20、在某一优选方案中，r5z中，所述未取代的c1-6烷基中的c1-6烷基可为c1-3烷基，例如甲基、乙基、正丙基或异丙基。
21、在某一优选方案中，r6z中，所述未取代或被1个或多个羟基取代的c1-6烷基中的多个独立地可为2个或3个。
22、在某一优选方案中，r6z中，所述未取代或被1个或多个羟基取代的c1-6烷基中的c1-6烷基独立地可为c1-3烷基，例如甲基、乙基、正丙基或异丙基。
23、在某一优选方案中，r6z中，所述被1个或多个羟基取代的c1-6烷基独立地可为
24、在某一优选方案中，r6z中，所述3-10元环烷基可为3-6元环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
25、在某一优选方案中，r5z和r6z与其相连的碳原子一起形成3-10元环烷基中，所述3-10元环烷基可为3-6元环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
26、在某一优选方案中，r3z和r4z与其相连的原子一起形成3-10元杂环烷基中，所述3-10元杂环烷基的杂原子可选自n和o中的一种或2种，杂原子的个数为1个或2个。
27、在某一优选方案中，r3z和r4z与其相连的原子一起形成3-10元杂环烷基中，所述3-10元杂环烷基可为3-6元杂环烷基。
28、在某一优选方案中，所述r3z和r4z与其相连的原子一起形成3-10元杂环烷基可为
29、在某一优选方案中，r4z中，所述未取代或被1个或多个r4z-1取代的6-10元芳基中的多个可为2个或3个。
30、在某一优选方案中，r4z中，所述未取代或被1个或多个r4z-1取代的6-10元芳基中的6-10元芳基可为苯基或萘基。
31、在某一优选方案中，r4z中，所述未取代或被1个或多个r4z-2取代的5-10元杂芳基中的多个可为2个或3个。
32、在某一优选方案中，r4z中，所述未取代或被1个或多个r4z-2取代的5-10元杂芳基中的5-10元杂芳基的杂原子可选自n和o中的一种或2种，杂原子的个数可为1个或2个。
33、在某一优选方案中，r4z中，所述未取代或被1个或多个r4z-2取代的5-10元杂芳基中的5-10元杂芳基可为5-6元杂芳基。
34、在某一优选方案中，r4z中，所述未取代或被1个或多个r4z-2取代的5-10元杂芳基中的5-10元杂芳基可为吡啶基。
35、在某一优选方案中，r4z中，所述未取代或被1个或多个r4z-3取代的3-10元环烷基中的多个可为2个或3个。
36、在某一优选方案中，r4z中，所述未取代或被1个或多个r4z-3取代的3-10元环烷基中的3-10元环烷基可为3-6元环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
37、在某一优选方案中，r4z中，所述被1个或多个r4z-4取代的c1-6烷基中的多个可为2个或3个。
38、在某一优选方案中，r4z中，所述被1个或多个r4z-4取代的c1-6烷基中的c1-6烷基可为c1-3烷基，例如甲基、乙基、正丙基或异丙基。
39、在某一优选方案中，各个r4z-1、各个r4z-2、各个r4z-3和各个r4z-4中，所述卤素独立地可为氟、氯、溴或碘，优选为氟、氯或溴。
40、在某一优选方案中，各个r4z-1、各个r4z本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种如式I-1所示的化合物或其药学上可接受的盐、如式I-2所示的化合物或其药学上可接受的盐或如式I-3所示的化合物或其药学上可接受的盐，
2.如权利要求1所述如式I-1所示的化合物或其药学上可接受的盐、如式I-2所示的化合物或其药学上可接受的盐或如式I-3所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，其满足以下条件的1种或多种，
3.如权利要求2所述如式I-1所示的化合物或其药学上可接受的盐、如式I-2所示的化合物或其药学上可接受的盐或如式I-3所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，其满足以下条件的1种或多种，
4.如权利要求3所述如式I-1所示的化合物或其药学上可接受的盐、如式I-2所示的化合物或其药学上可接受的盐或如式I-3所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，其满足以下条件的1种或多种，
5.如权利要求4所述如式I-1所示的化合物或其药学上可接受的盐、如式I-2所示的化合物或其药学上可接受的盐或如式I-3所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，其满足以下条件的1种或多种，
6.如权利要求4
7.如权利要求6所述如式I-1所示的化合物或其药学上可接受的盐、如式I-2所示的化合物或其药学上可接受的盐或如式I-3所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，
8.如权利要求1所述如式I-1所示的化合物或其药学上可接受的盐、如式I-2所示的化合物或其药学上可接受的盐或如式I-3所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，
9.一种药物联合，其包括化合物I和氟康唑；所述的化合物I为如权利要求1-8任一项所述的如式I-1所示的化合物或其药学上可接受的盐、如权利要求1-8任一项所述的如式I-2所示的化合物或其药学上可接受的盐或者如权利要求1-8任一项所述的如式I-3所示的化合物或其药学上可接受的盐；或为以下任一化合物或其药学上可接受的盐，
10.一种药物组合物，其包括化合物I和药用辅料；所述的化合物I为如权利要求1-8任一项所述的如式I-1所示的化合物或其药学上可接受的盐、如权利要求1-8任一项所述的如式I-2所示的化合物或其药学上可接受的盐或者如权利要求1-8任一项所述的如式I-3所示的化合物或其药学上可接受的盐；或为以下任一化合物或其药学上可接受的盐，
11.一种化合物I或如权利要求10所述的药物组合物在制备抗真菌药物中的用途，其特征在于，所述的化合物I为如权利要求1-8任一项所述的如式I-1所示的化合物或其药学上可接受的盐、如权利要求1-8任一项所述的如式I-2所示的化合物或其药学上可接受的盐或者如权利要求1-8任一项所述的如式I-3所示的化合物或其药学上可接受的盐；或为以下任一化合物或其药学上可接受的盐，
...【技术特征摘要】
1.一种如式i-1所示的化合物或其药学上可接受的盐、如式i-2所示的化合物或其药学上可接受的盐或如式i-3所示的化合物或其药学上可接受的盐，
2.如权利要求1所述如式i-1所示的化合物或其药学上可接受的盐、如式i-2所示的化合物或其药学上可接受的盐或如式i-3所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，其满足以下条件的1种或多种，
3.如权利要求2所述如式i-1所示的化合物或其药学上可接受的盐、如式i-2所示的化合物或其药学上可接受的盐或如式i-3所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，其满足以下条件的1种或多种，
4.如权利要求3所述如式i-1所示的化合物或其药学上可接受的盐、如式i-2所示的化合物或其药学上可接受的盐或如式i-3所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，其满足以下条件的1种或多种，
5.如权利要求4所述如式i-1所示的化合物或其药学上可接受的盐、如式i-2所示的化合物或其药学上可接受的盐或如式i-3所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，其满足以下条件的1种或多种，
6.如权利要求4或5所述如式i-1所示的化合物或其药学上可接受的盐、如式i-2所示的化合物或其药学上可接受的盐或如式i-3所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，
7.如权利要求6所述如式i-1所示的化合物或其药学上可接受的盐、如式i-2所示的化合物或其药学上可接受的盐或如式...
【专利技术属性】
技术研发人员：倪廷峻弘，张春春，阎澜，谢斐，余建鑫，姜远英，夏广新，暴军合，王瑞娜，刘佳存，苗琦，田萧萧，郝雨濛，丁子超，张大志，
申请(专利权)人：上海医药集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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